想象一下你生活在中世纪

尽管毫无过错

却在众目睽睽之下被捆在木桩上活活烧死。

这个场景非常生动地描述了红斑性肢痛症（ Erythromelalgia，简称EM）患者所面临的厄运。唯一不同的是，EM患者每天都得忍受灼烧，只是没有被绑在木桩上而已。

在现今的科技水平下，很难相信我们对EM的理解却仍然停留在石器时代。确切的根本病因依然未知。

| 报告内容介绍

上图是一幅14岁患“灼烧人”病症的小女孩画的画，标题是：拴在火焰上（chained to the fire）。小女孩写到：“我的脚好像是被锁链拴在火堆上，不管我想多努力地逃脱，我仍旧摆脱不了这个枷锁。”

这个小女孩所患的就是“灼烧人”病症（man-on-fire syndrome），在医学上我们又称遗传性红斑肢痛症 (inherited erythromelalgia)，它是一类比较罕见的遗传性持久痛疾病。

病人的表现症状为四肢，特别是手掌和脚掌，会经常感到火烧般的强烈疼痛，持续时间从几分钟到几小时不等。这种火烤般的疼痛有时是自发的，也有时候是被外界诱因诱发，包括一般人不会感觉到不适的一些环境因素，比如环境太热，运动锻炼，温水洗手等。

而这种病症属于慢性持久痛大类疾病群，研究预测全球范围内，五到十个成年人里面可能就有一个受到不同原因导致的慢性持久痛折磨，而无法得到完全缓解，饱受疼痛之苦。今天我要介绍的这个案例，就是运用精准医疗手段研究慢性持久痛的案例。希望有朝一日，我们的研究能帮助到所有的慢性持久痛患者，包括让这个小女孩摆脱她手脚上的火焰枷锁。

作为一种罕见的遗传病，灼烧人病症的致病基因一直没有被发现。事情到了2004年有了重大进展，中国科学家YANG Yong 及他的团队第一次把这个疾病的致病基因定位到电压敏感钠离子通道Nav1.7上面 (Yang et al., 2004)。。与此同时，我们研究团队做了大量工作，确定了Nav1.7离子通道突变对痛觉感受的核心作用 (Dib-Hajj et al.,2013)。在此以后，遗传性红斑肢痛症作为一个模式疾病，开创了通过研究罕见病来认识慢性持久痛的新纪元。

临床研究表明，红斑肢痛症病人对各类常见止痛药都不敏感，绝大多数病人的强烈灼烧痛都无法得到有效缓解。在临床上，医生普遍采用试错的方法来测试不同的止痛剂对病人的作用，其中也包括一些钠离子通道抑制剂。

通过不断试错，终于有了一些发现。

1 遗传性红斑肢痛症的病人，对各类常见止痛药都不敏感

→ 不断试验

2 发现病人对一个钠离子通道阻断剂卡马西平（Carbamazepine）敏感

→ 继续试验

3 发现病人在钠离子通道Nav1.7 氨基酸序列中的一个氨基酸发生点突变（V400M） (Fischer et al., 2009)。

有了这第一个病人，我们设想，是不是可以把这个突变作为“种子”，通过一些体外水平的分析，从而预测其他基因突变体对药物的敏感性？

体外预测的第一步，是研究这个致病氨基酸的三维空间结构，在钠离子通道晶体结构解析出来以前，这个工作是非常困难的。然而2011年发表的细菌钠离子通道结构给了我们极大的助力。通过对细菌钠离子通道的结构建模，我们构建了人类钠离子通道Nav1.7的三维空间结构。并惊奇地发现，在二维序列上相差几百个氨基酸的另外一个突变体S241T，在三维结构上竟然和V400M惊人的接近 (Yang et al., 2012)。

空间上的近似，暗示了这两个突变氨基酸可能处于一个共同的药物作用位点。在这个研究之后，我们深入地分析了S241T新突变体对离体神经元的作用及药物的敏感性，在体外建立了一整套的测试不同突变体对药物反应的系统。这些研究表明，具有S241T突变的病人，很有可能对卡马西平也有敏感性。换句话说，卡马西平很有可能缓解有基因突变（S241T）的红斑肢痛症病人病人的灼烧痛 (Yang et al., 2012)。

在慢性持久痛这个领域，长期研究发现体外实验及小鼠实验并不能很好地预测病人对药物的反应，是这个领域的主要痛点。为了验证我们的体外实验对病人用药的指导作用，我们必须找到带有S241T基因突变的遗传性红斑肢痛症病人做临床试验。

我们和其他研究机构合作，开展了全球范围的搜索，力图找到一个大样本的病人群。功夫不负有心人，我们找到了一个具有S241T突变的家庭，包括一个成年男子和他母亲，都是典型的红斑肢痛症患者。

为了深入地研究这两个病人对药物的反应，我们为他们度身定做了一个安慰剂对照，双盲交换临床试验方案（double-blind, placebo-controlled crossover study）。

具体来说，这两个病人将参加总共为期8个月的，分为两阶段（安慰剂阶段和药物阶段）临床试验。如果第一阶段病人随机拿到的是安慰剂，第二阶段就换成卡马西平。反之亦然。安慰剂和药品包装完全一样，只以编号表示，病人和主治医生都不知道编号的意义。

病人在这两个阶段服药期间，将会记录每天疼痛发病的次数，发病持续时间，及半夜被疼痛惊醒的次数。另外，因为疼痛是一项比较主观的测度，为了增加更多的客观性，病人在这8个月的试验期间，有7次回院检查，包括5次到我们研究中心进行功能性磁共振成像（fMRI）测试，从脑成像的角度检测病人对药物的反应。

这项临床研究的结果让我们非常兴奋：从病人的日常记录中，我们已经能看出（用药卡马西平）相对安慰剂有了显著的差异。卡马西平无论从痛觉次数，持续时间，惊醒次数上都显著地降低了病人的病症。

更有意思的是，卡马西平相对于安慰剂来说，竟然改变了大脑脑区的活动特征。让大脑的激活区域从主管情感决策/价值/奖赏的脑区转移到感受感觉和运动脑区。这个活跃脑区的转变，极有可能让大脑能把痛觉感受和情感决策等高级脑功能分离，从而重新分配资源到执行运动和正常感官的脑区 (Geha et al., 2016)

这个课题的完成，把基础研究所做的预测进一步拓展到临床实验上。在痛觉领域完成了从临床案例发现，到基础研究验证，再到转化医学治疗新的病人的一个完整闭环。随着全基因组测序等检测手段的不断进步，我们期望这个研究模式，将会让更多的持久痛病人受益。

很多患有红斑肢痛症或慢性持久痛的病人自发组织了一个病人协会，表达了要参与我们研究的愿望，并期望我们能尽快地找到治疗他们疾病的药物。有些病友比如上文提到的S241T基因突变病人，得以亲身参与我们的研究。但对更大一部分的病人，他们以另外一种形式参与了我们的研究：我们曾组织过一个“画出你的痛”的绘画比赛，让所有有绘画兴趣的病友都发挥他们的想象力，把他们感受到的痛楚画下来。

这便有了文章开头的那一幅画，我们希望通过我们的研究努力，帮助更多的病友摆脱病痛，过上正常人的生活。

北京 何俊  

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