疾病分类 脑部或神经系统病变   

      病因 

      确切的发病机制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在铜锌超氧歧化酶基因突变学说兴奋性氨基酸毒性学说、自身免疫学说和神经营养因子学说。1.铜锌超氧歧化酶基因突变学说研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn过氧化物歧化酶)基因突变。该基因位于人类染色体21q22.1，其突变可致SODl活性丧失，使超氧化的解毒作用减弱致自由基过量积聚细胞损伤。一些散发性的ALS可能也存在2lq22位点的突变。2.兴奋性氨基酸毒性学说兴奋性氨基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物红藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鹅膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。兴奋性氨基酸的兴奋毒性可能参与LIS的发病谷氨酸与NMDA受体结合可致钙内流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白质的分解和自由基的生成增加，脂质过氧化过程加强，神经元自行溶解此外过量钙还可激活核内切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病变主要局限在运动神经系统可能与谷氨酸的摄取系统有关。这个摄取系统位于神经胶质细胞及神经细胞的细胞膜能迅速将突触间隙的谷氨酸转运到细胞内终止其作用。研究发现ALS的皮质运动细胞、脊髓胶质细胞和脊髓灰质细胞的谷氨酸摄取系统减少动物实验研究也显示小鼠鞘内注射KA及NMDA可致脊髓神经元变性。3.自身免疫学说ALS患者脑脊液和血清中抗神经元抗体的增加提示其发病可能与自身免疫有关。如存在于ALS患者血清中的L型电压依赖性钙通道抗体可与该通道蛋白结合，改变其电生理特性，造成神经元损伤。4.病理改变显微镜下观察可见脊髓前角细胞减少，伴胶质细胞增生，残存的前角细胞萎缩大脑皮质的分层结构完整，锥体细胞减少伴胶质细胞增生。脊髓锥体束有脱髓鞘现象而运动皮质神经元细胞完好，表明最初的改变产生于神经轴突的远端逐渐向上逆行累及大脑中央前回的锥体细胞此种改变又称为逆行性死亡。一些生前仅有下运动神经元体征的ALS患者死后尸检可见显著的皮质脊髓束脱髓鞘改变表明前角细胞功能受累严重掩盖了上运动神经元损害的体征。还有一些临床表现典型的ALS其病理改变类似于多系统变性，即有广泛的脊髓结构损害脊髓前角锥体束脊髓小脑后束脊髓后索的神经根间区、Clarke核以及下丘脑、小脑齿状核和红核均有神经元细胞脱失和胶质细胞增生(Terao，1991)。采用免疫组织化学染色方法可以在中枢神经系统的不同部位的神经细胞发现异常的泛素阳性包涵体(Arima，    1998Kinoshitaetal，1997张巍，2001)这些包涵体包括以下几种类型：(1)线团样包涵体电镜下包涵体为条索或管状，通常带有中央亮区为嗜酸或两染性被一淡染晕区包绕，在HE染色中不易见到。(2)透明包涵体为一种颗粒细丝包涵体。细丝直径为15～20nm颗粒物质混于细丝间形成小绒球样致密结构外周常有溶酶体样小体及脂褐素等膜性结构包绕。(3)路易体样包涵体为一圆形包涵体，由不规则线样结构与核糖体样颗粒组成中心为无定形物质或颗粒样电子致密物，这些物质包埋于18nm细丝中排列紧密或松散外周有浓染的环类似路易体。(4)Bunina小体是ALS较具有特异性的病理改变。这些包涵体主要分布于脊髓的前角细胞和脑干运动核神经细胞也可以出部分运动神经元病患者的海马颗粒细胞和锥体细胞、齿状回嗅皮质、杏仁核、Onuf核、额颞叶表层小神经元和大锥体细胞胞质中(Arima，1998Kinoshitaetal1997)。

      症状 

      1.起病隐匿，缓慢进展。2.半数患者首发症状为肢体无力伴肌萎缩(5%)和肌束颤动(4%)，上肢远端尤其突出。此时四肢腱反射减低，无锥体束征，临床表现类似于脊髓性肌萎缩。3.随着病情的发展患者逐渐出现典型的上下运动神经元损害的体征表现为广泛而严重的肌肉萎缩肌张力增高锥体束征阳性60%的患者具有明显的上下运动神经元体征。当下运动神经元变性达到一定程度时，肌肉广泛失神经此时可无肌束颤动腱反射减低或消失，也无病理征。

肌萎缩性侧索硬化症

      4.约有10%的患者在整个病程中仅表现为进行性的肌肉萎缩而无上运动神经元损害的体征。5.约30%的患者以脑干的运动神经核受累起病，表现为吞咽困难构音不清呼吸困难、舌肌萎缩和纤颤，以后逐渐累及四肢和躯干情绪不稳定(强哭强笑)是上运动神经元受累及假性延髓性麻痹的征象。6.以脊髓侧索受累为首发症状的肌萎缩侧索硬化罕见。9%的患者可有痛性痉挛后者是上运动神经元损害的表现，多在受累的下肢近端出现常见于疾病的早期10%的患者有主观的肢体远端感觉异常或麻木除非合并其他周围神经病，ALS无客观的感觉体征整个病程中膀胱和直肠功能保持良好眼球运动通常不受损害。7.单纯的ALS患者一般没有智力减退。ALS伴有其他神经系统变性疾病的症状和体征时，称ALS叠加综合征(ALS-plussyndrome)该综合征主要发生在西太平洋地区、日本的关岛和北非等地区。合并的症状和体征包括锥体外系症状小脑变性、痴呆自主神经和感觉系统症状以及眼球运动异常。8.神经肌肉电生理改变主要表现为广泛的神经源性损害。急性神经源性损害(失神经后2～3周)的特征为纤颤电位正锐波束颤电位和巨大电位慢性失神经伴有再生时表现为肌肉轻收缩时运动单位动作电位时限增宽波幅明显升高及多相波百分比上升，肌肉大力收缩时可见运动单位脱失现象。ALS的神经源性损害通常累及3个以上的区域(脑神经、颈、胸、腰骶神经支配区)。舌肌胸锁乳突肌和膈肌也可表现为神经源性损害，后者因为在颈椎病中较少受累因而可资对两者进行鉴别(康德暄1994)。MCV可有轻度减慢诱发电位波幅下降感觉传导速度多正常。磁刺激运动诱发电位：经颅刺激大脑皮质运动神经元，并在相应的肌肉记录到动作电位该方法可测定中枢运动传导时间，对确定皮质脊髓束的损害具有重要价值。肌肉活检对ALS的诊断并不是必要的，但在一些情况下有助于鉴别神经源性肌萎缩。

      诊断

      ALS的鉴别诊断比较复杂，根据Belsh和Schiffman的统计，本病早期有27%被误诊为其他疾病，在爱尔兰的国家ALS登记处有10%的病例为误诊。中晚期的ALS诊断并不困难但在疾病早期需与以下疾病进行鉴别：

肌萎缩性侧索硬化症

      1.颈椎病脊髓脊髓型颈椎病：可以表现为手肌无力和萎缩伴双下肢痉挛而且颈椎病和ALS均好发于中年以上的人群，两者容易混淆。由于颈椎病引起的压迫性脊髓损害很少超过C4，因而舌肌和胸锁乳突肌肌电图检查发现失神经现象强烈提示ALS超过一个神经根分布区的广泛性肌束颤动也支持ALS的诊断。颈椎病性脊髓病时MRI可显示脊髓受压，但出现这种影像学改变并不能排除ALS一方面有些患者虽然影像学有颈髓受压的证据，但并不一定导致出现脊髓损害的症状和体征另一方面颈椎病可与ALS同时存在。2.包涵体肌炎(IBM)：是继颈椎病性脊髓病后最容易与ALS混淆的疾病Brannagan(1999)复习20例IBM其中半数早期误诊为ALS或周围神经病。两者的共同症状为手肌或四肢远端肌萎缩腱反射消失无感觉障碍和感觉异常(IBM合并周围神经病除外)。IBM患者指屈肌无力通常较为明显，而在ALS到晚期其他手肌明显受累时才有指屈肌无力，且第1骨间肌多无萎缩。IBM常有明显的股四头肌萎缩伴上楼费力和起立困难，但无束颤和上运动神经元损害体征。IBM患者的肌肉活检可见镶边空泡和炎症浸润可资与ALS鉴别。3.多灶性运动神经病：是一种周围神经病。因其有明显的肌无力和肌萎缩伴肌束颤动而腱反射正常或亢进，容易与ALS或SMA混淆神经电生理检查发现运动传导阻滞运动神经活检发现脱髓鞘改变及IVIG试验性治疗有效支持多灶性运动神经病磁共振光谱有皮质乙酰天门冬氨酸缺失及运动皮质磁刺激发现中枢运动传导障碍提示ALS。

肌萎缩性侧索硬化症

       4.Kennedy-Alter-Song综合征：与ALS的共同点是两者均有下运动神经元受损的症状和体征。Kennedy-Alter-Song综合征还有以下特点可资与ALS鉴别：①X连锁遗传方式；②姿位性震颤伴乳房肿大；③无上运动神经元的症状和体征；④近端肌无力为主面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴动作可诱发下巴颤搐(twitching)；⑤有时伴有皮肤感觉异常和感觉缺失；⑥腓肠神经感觉电位活动丧失；⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重复增多。5.氨基己糖苷酶缺乏症：又称GM2神经节苷脂累积病或Tay-Sachdisease因有上下运动神经元损害的体征易与ALS混淆不同之处为前者多为儿童或青少年起病，进展缓慢，有小脑体征有些患者可伴抑郁性精神病和痴呆

      治疗 

      肌萎缩性侧索硬化症无有效疗法，以对症为主。一、呼吸困难者，吸氧，必要时辅助呼吸。二、吞咽困难者鼻饲或静脉高营养，维持营养及水电解质平衡。

肌萎缩性侧索硬化症

      三、神经营养药物：应用比较广，疗效比较好的有神经节苷脂（GM）和神经生长因子（NGF），神经节苷脂全称单唾液酸四己糖神经节苷脂，代表产品有申捷，重塑杰，施捷因，博司捷四、利鲁唑：利鲁唑片是FDA唯一批准的用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的治疗药物，被FDA（美国食品药品监督管理局）和EU（欧盟）批准用于治疗ALS。在两个纳入超过1100例世界范围内的ALS患者的双盲、安慰剂对照的临床实验中证实有效。中国市场上的利鲁唑片有进口的安万特公司生产的力如太，江苏恩华生产的利鲁唑，海南万特生产的万全力太。五、安坦2mg3次/d或妙钠50-100mg/d口服可减轻或改善上运动神经元损害引起的肌肉痉挛,肌张力增高。六、并发症防治，防止关节强直挛缩坚持适当体育锻炼和理疗。防止肺部感染。

      资料来源：1.http://www.orpha.net

 2.http://www.tfrd.org.tw/tfrd/intro_a#

 3.百度百科