疾病中文名：家族性高胆固醇血症

疾病英文名：Familial hypercholesterolemia（缩写：FH）

患病率：

遗传方式：常染色体显性遗传

ICD编码：E78.0

疾病分类  先天性代谢异常

病因

家族性高胆固醇血症是一种遗传性疾病，表现为血液中高胆固醇水平（特别是极高的低密度脂蛋白（LDL）水平）和早期心血管疾病。

家族性高胆固醇血症发病原因是LDL受体基因的自然突变。许多人携带突变的LDLR基因，该基因编码LDL受体蛋白质，该蛋白质正常情况下会将LDL从体内循环中清除出去，或LDL中与受体结合的载脂蛋白B（ApoB）；其他基因突变的概率很小。携带有杂合子LDLR基因的人可能会在30-40岁时患上早期心血管疾病。携带纯合子的人则会在童年时期便患上严重的心血管疾病。杂合子FH是一种常见的遗传性疾病，通过常染色体显性遗传，在大部分国家发病率为1:500，纯合子FH则罕见许多，几率为1:1,000,000（一百万分之一）。

症状

高胆固醇水平通常不会表现出任何症状。身体的许多部位都可能会出现富含胆固醇的脂肪堆积形成的黄色斑块，如眼睑（也称作黄斑瘤眉），虹膜的外缘，手部、手肘、膝盖和脚的肌腱，尤其是跟腱（也称作肌腱黄色瘤）。

1.      高脂血症

杂合子血浆胆固醇浓度通常是正常人的2～3倍，纯合子则较正常人高6～8倍。前者介于300 mg/dL～400mg/dL，而后者介于600mg/dL～1,200mg/dL。但也有些杂合子患者LDL-C增高不明显。

2.      黄色瘤

血浆LDL-C水平增高促使胆固醇在身体其他组织沉着。沉积在肌腱者称肌腱黄色瘤，以跟腱和手部伸肌腱多见，为FH的特有表现；在肘部和膝下也易形成结节状黄色瘤；眼睑处可形成扁平状黄色瘤。随着年龄的增长，肌腱黄色瘤更常见。

3.      角膜弓

胆固醇在角膜浸润则形成角膜弓。纯合子在10岁以前即可出现，杂合子多在30岁后出现。角膜弓也可见于其他类型的高脂血症。

4.      动脉粥样硬化

纯合子FH多在10岁左右就出现冠心病的症状和体征，降主动脉、腹主动脉、胸主动脉和肺动脉主干易发生严重的动脉粥样硬化，心瓣膜和心内膜表面也可形成黄色瘤斑块，多在30岁以前死于心血管疾病。受体缺失的纯合子预后更差。男性杂合子30～40岁就可患冠心病，女性杂合子的发病年龄较男性晚10年左右。

5.      其他

FH患者常出现反复性的多关节炎和腱鞘炎，主要累及踝关节、膝关节、腕关节和近端指间关节，抗炎药物不能抑制。

诊断

1． 临床

a.已找出家族成员中——罹病者的致病缺陷基因。

b.动脉粥状硬化的年轻患者被发现有高胆固醇现象。

c.高胆固醇患者被发现有肌腱性黄色瘤。

国内已有一基因芯片可针对低密度脂蛋白受体（LDLR）缺陷、APOB基因缺陷、PSCK9基因过度表现，进行全基因的定序，在五、六千个碱基中找出异常位置。

2． 实验室分析

血浆胆固醇浓度增高

超过9.1mmol/L（350mg/dl），一般不伴有高三酰甘油血症；但大约10%的家族性高胆固醇血症（FH）患者亦同时有高三酰甘油血症。

血LDL-C呈持续性增高

LDL受体功能测定

应用细胞培养的方法对LDL受体功能进行测定，有助于家族性高胆固醇血症（FH）的诊断。最早报道的方法是将125碘（125I）与病人的成纤维细胞一起进行培养，然后分别进行125I结合125I内移和125I降解测定，并与正常人的成纤维细胞对照比较，凡LDL受体活性在正常的25%以下者即可诊断FH。

3． 基因分析

FH最常见致病基因包括3种：低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（ApoB）和枯草溶菌素转化酶-9（PCSK9）基因，其他还包括低密度脂蛋白受体衔接蛋白基因（LDLRAP1）等。

目前针对FH的基因诊断尚未建立一种简便准确的方法，已有近20种基因分析技术得到应用和发展，如：单链构象异构多态分析技术，异质性双链构象多态性分析、错配裂解法、变性高效液相色谱分析、等位基因特异性寡核苷酸杂交、等位基因特异性扩增等。已经近年来常用的基因分析方法包括：全基因组/全外显子组扫描、靶向外显子捕获等技术和多重连接探针扩增技术等。

表.不同类型单基因遗传性高胆固醇血症的临床特征与分子基础

检查

1.B超检查

对检查和随访FH患者的心血管改变最为敏感。B型超声检查常可发现HoFH患者主动脉根部硬化，主动脉根部硬化可逐渐加重，同时可出现主动脉瓣钙化和（或）左冠状动脉主干狭窄。

2.冠状动脉造影

15%患者有冠状动脉瘤样扩张（指冠状动脉的局限或弥漫性扩张，其直径超过了相邻正常冠脉的1.5～2倍），而年龄、性别配对的对照组（非FH冠心病患者）中仅2.5%有冠状动脉瘤样扩张。并同时发现冠状动脉瘤样扩张与血浆HDL-C水平呈负相关，因而认为FH者易发生冠状动脉瘤样性疾病。

3.心电图检查

如果冠状动脉（心脏的营养血管）缺血，可有心肌缺血表现：T波的低平或倒置。但如果出现ST-T的改变（如抬高、降低超过0.05mv），需排外心肌梗塞的可能，建议尽早到医院进行排查

4.心肌核素

核素心肌灌注显像的原理是通过静脉引入可以被正常心肌细胞特异性摄取的显像剂，随冠脉血流到达心肌局部，被正常心肌细胞摄取，通过特殊的显像设备使心肌细胞显影。因FH患者极高的心血管疾病风险，且极易在儿童期出现心肌缺血等临床症状和体征，核素心肌灌注显像是目前唯一可反映冠状动脉对心肌的血流灌注量和心肌细胞的活性的辅助检查手段。

5. CT

HoFH患者心血管病变迅速，对于胸前已出现不适的患者或者延迟治疗的年龄较大（≥40岁）的FH患者以及LDL-C≥8mmol/L的青少年，除以上常规项目检查外还应行冠脉CTA等进一步检查，如问题比较严重，可在医师指导下行冠脉造影检查。

治疗

杂合子FH通常使用他汀类药物、胆汁螯合剂或其他可以降低胆固醇水平的降血脂药来治疗。纯合子FH通常对药物治疗没有反应，并且通常需要使用其他疗法，包括LDL血浆置换法（用类似于透析的方法除去血液中的LDL），有时候也会进行肝移植。

1.降脂药物

当儿童的LDL-C超过160mg/dl（正常<110mg/dl）须要小心评估，为了防止心血管疾病危险性，药物治疗是必须的。纯合子的家族性高胆固醇血症常因为基因缺损造成饮食及药物治疗效果不理想时，更需要进一步治疗。依折麦布和他汀联合用药，辅以去黄瘤药物，甚至保肝药物。

2.LDL分离术

血浆脂蛋白置换术是一种类似于肾透析的治疗方式，可以选择性清除血浆中富含胆固醇的脂蛋白，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。据报道，单次治疗就可使LDL-C降低55~70%。EAS指南推荐进行LA的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁。

3.肝脏移植

由于超过90%的LDLR位于肝脏，因此肝移植可能是个较好的治疗方法。在美国已有1/3的HoFH患者接受了肝移植手术。但需指出的是，肝移植对已存在的心血管病变无法逆转，因此建议手术应在心血管病进展之前进行。另外，肝脏移植供体一般来自父母或者旁系亲属，当父母其中一方充当供体时，接受肝移植的患者术后仍要辅助降脂药物治疗。此外，肝移植出现的排异反应也需慎重考虑，据报道，某些排异反应严重的HoFH患者血管疾病仍在进展。因此国外专家建议接受肝移植的患者需要严密监测主动脉瓣疾病的展。

4.未来发展的基因疗法。

目前，除新型靶标药物研发以外基因治疗也正如火如荼开展，转座子真核表达载体疗法目前尚在动物实验开发阶段，其中最为成熟的转座子载体是腺相关病毒载体。AAV是一种复制缺陷型、非致病性腺相关病毒，拥有长度为4-7kb的单链DNA。重组AAV8由于其较强的嗜肝性被选取用于FH基金探索性治疗研究。动物实验发现，接受转座子治疗7天后，基因敲除鼠的平均总胆固醇由1555mg/dl下降至266mg/dl，并于治疗2月末趋于正常水平（67mg/dl），且据最新报道，携带LDLR转基因的重组AVV病毒已进入1/2a期试验，此外关于基因沉默疗法及干细胞疗法也正逐步开展。