导读：“解密发育疾病项目”（Deciphering Developmental Disorders，DDD），是迄今为止世界上最大规模、全国性范围的罕见疾病全基因组测序项目，最近，该项目的研究团队，开发出一种新的计算方法，来识别引发儿童疾病的遗传变异，并确定了四种之前未曾阐明的遗传疾病。这项研究结果发表在十月五日的《Nature Genetics》。

这种方法将不明遗传原因的严重发育障碍患儿的DNA，与没有明显发育障碍的儿童的DNA进行比较。这些研究参与者来自世界各地。

这项研究结果发表在十月五日的《Nature Genetics》，DDD团队分析了来自英国和爱尔兰的4000多个家庭（这些家庭中至少有一个孩子受发育障碍影响），并采用了一种计算策略来识别具有相似临床特征、在相同基因共有破坏性遗传变异的患儿。通过比较患儿与60000多名研究参与者（他们同意分享其遗传学数据以支持医学研究）中观察到的遗传变异，研究团队确定了四种之前未曾阐明的遗传疾病。

这项研究是以成千上万同意共享遗传数据以支持医学研究的人为基础 ，  Exome Aggregation consortium (ExAC)将这些数据结合在一起，并使它们广泛使用。

WellcomeTrust Sanger研究所的项目负责人Matthew Hurles博士说：“ 有了成千上万人对医学研究的贡献，我们就有能力去发现一些破坏性疾病背后的基因突变。他们的奉献精神可以解开我们基因组中的秘密，为患儿家庭提供答案，以了解他们孩子的情况，使这些家庭获得支持，并开展进一步的研究，探寻可能的治疗策略。”

DDD团队专注于遗传性疾病，这些疾病患儿从双亲那里遗传了一个基因的损坏副本，父母双方却都没有患这种障碍，因为他们也携带该基因的一个完好的“后备”副本。以前，定义引起这种罕见疾病的遗传变异，最经常地依赖于研究广泛的家系图，在家系图上几个人都患有相同的障碍 ，或者研究患有相同的、非常独特的疾病的不相干的人。对于许多发育障碍来说，并不能满足这些要求。

该研究团队在这些家庭成员的基因组中筛选了18000个蛋白编码基因，寻找可能阻止每个蛋白起作用的变异，并发现有74个基因突变可能发挥作用。这些基因中的四个基因，与ExAC数据集对比显示，与没有患发育障碍的儿童相比，这些破坏性的基因变异，富集在发育障碍患儿当中。

该研究团队对患儿病情进行了系统的临床评估，以客观地描述疾病。这种系统评估对于大规模的计算分析也是必要的。

爱丁堡大学MRC人类遗传部门的David FitzPatrick教授指出：“只有通过结合计算分析的大型数据集，和临床情况的系统描述，我们才可以确定这些致病变异。基因型和表型的独特性被用来发现罕见的隐性遗传病 。基因型得分对于那些具有特定临床表现的人，是特别有用的。综合评分可确定超稀有、但临床上可识别的综合征。”

“这并没有带来新的治疗方法，但是，如果不弄清潜在的遗传学原因，我们甚至不知道从哪里开始调查。一次遗传诊断可以帮助家庭了解他们孩子的病情，可以帮助他们获得其他支持，并让他们进行进一步的研究，探寻可能的治疗策略。”

在发育障碍患儿中，破坏性的变异会影响脑发育、早期胚胎发育过程中心脏和其他器官形成、骨骼发育相关的基因。对这四种新疾病中的每一种来说，研究人员发现，携带等价基因突变的小鼠，具有类似于人类疾病的许多特征。

ExAC项目的协调员、哈佛医学院助理教授DanielMacArthur博士没有参与这项研究，他指出：“我们迫切需要发现罕见疾病遗传原因的新策略。这项研究显示了巧妙分析方法以及来自ExAC项目的世界各地人口的遗传学数据的价值，以为罕见疾病家庭寻找答案。”