“解密发育疾病项目”（Deciphering Developmental Disorders，DDD），是迄今为止世界上最大规模、全国性范围的罕见疾病基因测序项目，最近，该项目的研究团队，开发出一种新的计算方法，来识别引发儿童疾病的遗传变异。
这种方法将不明遗传原因的严重发育障碍患儿的DNA，与没有明显发育障碍的儿童的DNA进行比较。研究人员想利用这种方法来发现新的隐性遗传病，尤其是之前很少报道、不具有特异性临床指征或复合杂合致病的遗传病。这些研究参与者来自世界各地。
目前已确定了1000多种不同的发育性疾病遗传学原因，但这些只占所有这类发育疾病患儿的约三分之一。大多数的发育障碍非常罕见，探寻发现它们的原因困难重重，因此，采用一种统一的方法，就非常的重要。
这项研究结果发表在十月五日的《Nature Genetics》，DDD团队分析了来自英国和爱尔兰的4125个家庭的全外显子组测序数据（这些家庭中至少有一个孩子受发育障碍影响），发现在约1000个家庭中找到了已知疾病的新发突变（de novo mutation），在剩余的3000多个家庭中则没有发现已知疾病的致病突变。为了在剩余的这些家庭中寻找新的隐性遗传病致病基因，研究人员采用了一种计算策略来分析全外显子组数据，筛查在双等位基因位点均会改变蛋白功能的突变，以识别具有相似临床特征、在相同基因存在有害遗传变异的患儿。通过比较患儿与60000多名研究志愿者（他们同意分享其遗传学数据以支持医学研究）中观察到的遗传变异，研究团队确定了四种之前未曾阐明的遗传疾病。
这项研究是以成千上万同意共享遗传数据以支持医学研究的人为基础，Exome Aggregation consortium (ExAC)将这些数据结合在一起，并将它们广泛使用。
Wellcome Trust Sanger研究所的项目负责人Matthew Hurles博士说：“有了成千上万人对医学研究的贡献，我们就有能力去发现一些严重的遗传性疾病背后的基因突变。他们的奉献精神可以帮助我们发现基因组中的秘密，为患儿家庭提供答案，以了解他们孩子的情况，使这些家庭获得帮助，并开展进一步的研究，探寻可能的治疗策略。”
DDD团队专注于研究遗传性疾病。对于常染色体隐性遗传病来说，患有遗传病的患儿分别从父母那里遗传了某个基因的损坏副本，两个损坏副本凑一块，孩子就发病了。而父母双方却都没有患上这种发育障碍，因为他们只携带了一个损坏副本，同时还携带了该基因的一个完好的副本。以前，定义引起这种罕见疾病的遗传变异，常依赖于研究广泛的家系图，要求家系图上几个人都患有相同的发育障碍，或者研究某种疾病的散发患者。对于许多发育障碍来说，很难满足这些要求。
该研究团队在这些家庭成员的基因组中筛选了18000个蛋白编码基因，寻找可能阻止蛋白起作用的变异，最终发现有74个基因突变在致病过程中可能发挥了作用。这些基因中的四个基因（LARP7, LINS, PIGT, COL25A1），与ExAC数据集对比显示，与没有患发育障碍的儿童相比，这些有害的基因变异，同时存在于发育障碍患儿当中。
该研究团队对患儿病情进行了系统的临床评估，以客观地描述疾病。这种系统评估对于大规模的计算分析也是必要的。
爱丁堡大学MRC人类遗传部门的David FitzPatrick教授指出：“只有通过结合计算分析的大型数据集，和临床情况的系统描述，我们才可以确定这些致病变异。基因型和表型的特异性可帮助研究人员发现罕见的隐性遗传病。基因型得分对于那些具有特定临床表现的人，是特别有用的。综合评分可确定超稀有、但临床上可识别的综合征。”
“这并没有带来新的治疗方法，但是，如果不弄清潜在的遗传学原因，我们甚至不知道从哪里开始诊断。遗传学诊断可以帮助这些家庭了解他们孩子的病情，可以帮助他们获得其他支持，并让他们进行进一步的研究，探寻可能的治疗策略。”
在发育障碍患儿中，有害突变会影响脑发育、早期胚胎发育过程中心脏和其他器官形成、骨骼发育相关基因的功能。对这四种新疾病中的任何一种来说，研究人员发现，携带这些基因突变的小鼠，具有与人类疾病相似的特征。
ExAC项目的协调员、哈佛医学院助理教授Daniel MacArthur博士没有参与这项研究，他指出：“我们迫切需要发现罕见疾病遗传原因的新方法。这项研究展示了巧妙的分析方法以及来自ExAC项目志愿者的遗传学数据的价值，将帮助罕见疾病家庭寻找答案。”
关于“解密发育疾病项目”（Deciphering Developmental Disorders，DDD）
解密发育疾病研究项目旨在利用新的基因测序技术来帮助医生理解发育障碍是如何发生的。在这个项目中，项目组邀请了英国和爱尔兰共24个区域性遗传服务机构的医生加入，此外还包括了Wellcome Trust Sanger研究所的科学家们。该研究所由公益慈善机构支助，在人类基因组测序、分析和解读方面处于世界领先地位。该研究项目包括了临床、分子与统计遗传学、伦理与社会科学方面的专家。该项目拥有一个由科学家、医生、律师和患者代表组成的科学顾问委员会，已通过英国国家伦理审核。
参考文献：
生物通《测序发现4种新的遗传病》；
GenomeWeb: Statistical Approach Helps Researchers Home in on Recessive Developmental Disorders;
