美国研究人员发现，患有亨廷顿舞蹈症（HD）的小鼠在肌肉成熟过程中的经受的缺陷，可能会让一些HD发病症状得到解释。

这项研究标题为《进行性Cl−通道缺陷揭示R6/2亨廷顿舞蹈症小鼠中被破坏的骨骼肌成熟》，于2016年11月29日在在线期刊《普通生理学期刊》（The Journal of General Physiology）发布。

研究认为HD既是一种神经退行性疾病，又是一种肌肉组织疾病，因此以骨骼肌为靶点的疗法可能改善患者的运动功能。

HD是一种由huntingtin基因中的突变引起的进行性、最终致命的疾病。该突变会导致产生有缺陷的huntingtinRNA和蛋白质分子，破坏各种细胞代谢过程。与HD相关的认知和精神障碍，如记忆丧失和情绪波动，都被认为是纹状体和大脑皮层中神经元死亡的结果。但该病的一些运动症状，比如不自主运动和肌肉僵硬，可能是由突变huntingtin在骨骼肌中的影响引起的。

AndrewVoss和同事们之前发现，罹患一种早发形式HD的小鼠在疾病晚期表现出骨骼肌缺陷，特别是一种被称为ClC-1的蛋白质的功能会下降，该蛋白质负责将氯离子引导进入细胞。这似乎是由编码ClC-1的信使RNA的有缺陷加工造成的，会促成肌肉超兴奋性，潜在导致一些与HD相关的运动症状。但ClC-1功能缺失可能仅仅是一种对支配骨骼肌的神经元死亡的晚期反应，氯离子通道是否在HD的发病和发展过程中受影响仍不清楚。

在这项新研究中，Voss和莱特州立大学（俄亥俄州代顿市）以及加州州立理工大学（加州波莫纳）的同事们检查了他们HD模型小鼠的整个疾病过程。他们发现，在HD和对照小鼠年轻时，编码ClC-1的RNA都被错误加工，但是，当它们长大，只有健康动物能够开始正确加工RNA以产生功能性ClC-1。因此，与健康对照动物相比，甚至在运动症状开始出现以前，HD小鼠骨骼肌中的ClC-1功能就已经下降。

这表明HD小鼠中肌肉成熟可能被破坏。Voss和同事们发现，HD小鼠表达了一种通常只在新生小鼠肌肉中产生的肌肉运动蛋白质肌球蛋白（myosin）。此外，他们在一种不同品系的成年发病HD小鼠中识别出类似的肌肉成熟中的缺陷。

在来自一种早发型亨廷顿舞蹈症小鼠的骨骼肌纤维中，编码突变huntingtin的RNA（红色）在细胞核（蓝色）中形成聚集点（foci）。

“我们的结果支持HD不但是神经退行性疾病还是肌肉疾病的观点，可能提供一个新的机会，通过以骨骼肌组织为靶点来改善患者的护理，”Voss说道。此外，研究者和临床医生们也许能够使用骨骼肌缺陷作为生物标志物来追踪HD的发展，这比检查患者的脑组织要容易得多。

Miranda等，2016，J. Gen. Physiol.

https://doi.org/10.1085/jgp.201611603

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The Journal of General Physiology

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校审/曹文东、夏蓓

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