在3期EXIST-3试验非盲扩展阶段中，服用依维莫司（Afinitor，诺华）的结节性硬化症（TSC）患者，癫痫发作得到更早的改善。

“我们看到一种实际上倾向于随时间推移而改善的持续效果，所以你服药的时间越长，对药物的应答就越好，”俄亥俄州辛辛那提儿童医院结节性硬化症诊所创始人David Neal Franz说到。

在最近的美国神经病学学会（AAN）2017年度会议期间，Franz博士介绍了长期有效性和安全性结果，这些结果来自完成至少48周研究扩展期的患者。

TSC是一种由促进细胞生长的哺乳动物雷帕霉素靶点（mTOR）通路的过度激活而导致的罕见遗传病。该病会导致癫痫发作、皮质畸形和神经元超兴奋性。TSC的一个常见特征是室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGAs）。

依维莫司能够通过“纠正”这一根本遗传缺陷而发挥作用，Franz博士说，“这实际上是一种新型的抗癫痫疗法，与市场上的其他癫痫治疗药物都有所不同。”

作为一种口服癌症药物，依维莫司EXIST-3试验的主要结果在去年的AAN会议上进行了发布。

该研究包括366名患者，中位年龄为10岁，至少有过16次治疗-抵抗性癫痫发作，并正以稳定剂量接受1至3种抗癫痫药物（AEDs）治疗。其中大约一半的患者，在招募前已经有6种或以上AEDs治疗失败的经历。

每28天的总体中位基线癫痫发作频率为37.5次。

在8周的基线期后，除了服用他们的AEDs之外，患者被随机分配，接受安慰剂、低剂量依维莫司（3〜7 ng/mL）或高剂量依维莫司（9〜15 ng/mL）治疗。在6周的滴定期后，患者完成12周的维持期。

应答率————

研究显示，15.1％的安慰剂组，28.2％的低剂量依维莫司组（P =0 .008 vs安慰剂）和40％的高剂量依维莫司组（P <0.001 vs安慰剂），达到50％应答率的主要终点。

安慰剂组癫痫发作频率下降百分比为14.9％，低剂量组为29.3％（P = .003 vs安慰剂），高剂量组为39.6％（P <0.001 vs安慰剂）。

0.8％的安慰剂组达到了总体无癫痫发作，与此相比低剂量依维莫司组为5.1％，高剂量依维莫司组为3.8％。

三个研究组拥有相似的安全性概况。不良事件与该药物已知的相关风险一致。最常见的不良事件是口腔炎、腹泻、口腔溃疡、鼻咽炎和上呼吸道感染。

大多数患者继续进行了两年的扩展期研究。这个阶段不再使用盲法，并由治疗医生确定依维莫司的剂量。

由于安慰剂患者在扩展期开始后会交叉，他们的百分比变化不是从基线计算，而是从18周的核心期后计算。

这些患者在18周（相当于开始依维莫司治疗后7至18周的12周窗口）的应答率为31％（95％置信区间[CI]，26.2％-36.1％; n = 352），一年后为46.6％（95％CI，40.9％ - 52.5％; n = 298），两年后为57.7％（95％CI，49.7％-65.4％; n = 163）。

与应答率中所观察到的趋势一致，18周时癫痫发作频率的中位下降百分比为31.7％（95％CI，28.5％-36.1％; n = 352），依维莫司暴露一年后为46.7％（95％CI，40.2％-54％; n = 298），两年后达到56.9%（95％CI，50％-68.4％; n = 163）。

各年龄组中均观察到持续的癫痫发作减少。在18周的治疗后，各年龄组的应答率分布在26%到39%之间，治疗一年后，应答率分布在40%到53%之间。

Franz博士表示这些新结果“非常令人兴奋”。

该药物的安全性与之前报告的相似。再次发现，最常见的不良事件是口腔炎、发热、腹泻、口腔溃疡、鼻咽炎和上呼吸道感染。

成人和小儿患者不良事件的总体类型、发生率和严重程度相似，但报告幼儿中感染发生的频率和严重程度更高，尤其是肺炎（1~6岁患儿发生率为24.8%）。

研究作者们指出，在数据截止时，不到40%的患者接受了两年的依维莫司治疗。这会妨碍对结果的明确解释。

两名儿童患者在扩展期死亡，死因分别是肺炎和癫痫猝死（SUDEP）。

“在数据截止后，又有两名接受治疗的患者死亡，其中一名死于SUDEP，另一名死于脓毒症休克，”Franz说道。

今年一月，依维莫司被欧洲药物管理局（EMA）批准用于TSC相关癫痫患者的辅助治疗。而在美国，除了被批准用于治疗某些恶性肿瘤外，依维莫司还可用于治疗同时患有TSC和一种肾脏肿瘤或SEGA的患者。

新一代————

在撰写的关于这项新研究的评论中，明尼苏达州罗彻斯特市梅奥诊所儿童中心儿童与青少年神经病学组副教授Lily C. Wong-Kisiel博士说，依维莫司作为一种靶向作用于TSC病理生理学的治疗药物，代表着TSC患者“精准医学的新一代”。

Wong-Kisiel博士指出，扩展研究的结果显示出依维莫司治疗不同年龄阶段患者的有效性和安全性。该研究纳入儿童患者是重要的，她说，因为TSC是一种遗传病，患者出生后第一年内就会有最初的癫痫发作表现。

她还指出，当前的研究显示了依维莫司随时间推移的持续应答率，而且没有不良事件的累积发生率。

虽然这项新研究中没有涉及，但依维莫司对减少癫痫发作的潜在影响，特别是对癫痫发作频率下降最高中位百分比的儿童患者的潜在影响，可能超出减少癫痫发作，Wong-Kisiel博士说道。

“许多TSC患儿存在早发性癫痫和相关神经认知延迟。研究发现，与延迟治疗相比，早期治疗和对癫痫的控制与更好的认知结果相关联。未来的方向可能包括报告依维莫司治疗对患者认知效应的影响。”

Wong-Kisiel博士强调，目前对TSC相关癫痫的管理“不太理想”。AEDs只在三分之一的患者中起到无癫痫发作的控制作用，尽管之前（参与）大量药物试验并同时使用多种AEDs，但大部分患者还是会频繁地癫痫发作。

她补充道，虽然癫痫手术是部分TSC患者的一种选择，但术后高达三分之一的患者仍会持续存在癫痫。迷走神经刺激和生酮饮食（高脂肪、低碳水化合物）可以作为癫痫发作依然难以控制的患者的非药理学疗法。

Gregory D. Cascino博士是明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所医学院Whitney MacMillan, Jr神经科学教授，曾任美国神经病学学会主席。

该研究是重要的，Cascino博士说，因为它识别出一种TSC患者耐药性癫痫的潜在治疗方法。依维莫司是一种mTOR抑制剂，其作用仅限于mTORC1蛋白复合物。mTOR通路可能在TSC和若干癌症中失调，他说道。

该药物获得美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗激素受体-阳性、人类表皮生长因子受体2-阴性的晚期乳腺癌，胰腺源性侵袭性神经内分泌肿瘤，晚期肾细胞癌，以及合并TSC的肾血管平滑肌脂肪瘤和SEGA。依维莫司也被FDA批准作为肾移植患者的免疫抑制剂。

Cascino博士认为，这是一项令人兴奋的研究，因为TSC和难治性癫痫患者队列中癫痫发作活动显著而持续减少。“对癫痫发作倾向的有利影响持续两年，”他说，“依维莫司可能潜在修改TSC患者的病情。”

他同时警告说，依维莫司可能伴有严重的副作用。该药物与一些疾病的发病风险增加相关联，包括非传染性肺炎、口腔炎、肾毒性、某些感染、静脉血栓以及某些恶性肿瘤的产生。“重要的是，依维莫司非常昂贵，因此可能限制该药物对癫痫的适应症外使用”。

Cascino博士指出，这项研究的结果提供了具有说服力的证据，表明这种拥有独特作用机制的药物，可能有效减少TSC和耐药性癫痫患者的癫痫发作倾向。

原文链接：

http://www.medscape.com/viewarticle/879853

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原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

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