一种单基因突变可能导致一种严重的儿童肠道疾病。这一新发现的改变会导致CD55蛋白质完全丢失，造成危及生命的肠道炎症、慢性腹泻和血管栓塞。

由Kaan Boztug（奥地利科学院CeMM分子医学研究中心和路德维希·玻尔兹曼罕见与未诊断疾病研究所）和Michael Lenardo（美国国立卫生研究院）共同领导的国际研究团队最近进行了一项新的研究，表明一种单基因突变可能导致一种严重的儿童肠道疾病。

新发现的改变会导致名为CD55的蛋白质完全丢失，造成危及生命的肠道炎症、慢性腹泻和血管栓塞。研究人员解开了基础分子机制，发现了之前未知的与肠内稳态（bowel homeostasis）相关的调节通路。由于他们的研究结果，研究人员识别出一种临床批准的药物，可能特异性干扰涉及这种之前未知疾病的异常信号。研究手稿现在发表于著名的《新英格兰医学杂志》。

在众多的基因改变中，那些完全阻断蛋白质生产的突变是最严重的。当停止信号，即所谓的终止密码子（stop codon）被插入蛋白质的基因蓝图，由此产生的蛋白质产物就会功能紊乱。由于被认为是无用的，它们通常会被引导到细胞的降解机器——这一过程可能会对生物体造成灾难性的后果。

在一位罹患早发性炎性肠病和蛋白丢失性肠病的年轻女性患者中，Kaan Boztug团队识别出这种严重突变。KaanBoztug是新成立的路德维希·玻尔兹曼罕见与未诊断疾病研究所（LBI-RUD）主任，也是CeMM研究中心和维也纳医科大学的主要研究人员。

这位经历诸多住院治疗和治疗尝试的小女孩，从幼年时期就出现了各种症状，从严重腹泻、复发性感染到慢性营养不良以及伴随而来的发育迟缓。通过识别和读取所有蛋白质编码基因的外显子组测序，Kaan Boztug团队阐明了这一临床谜题：博士生Rico Ardy识别出先天免疫系统关键调节器CD55蛋白质基因序列中的一个终止密码子。然而，要确切证明该单突变是否与这位独特患者的复杂疾病表现存在因果关系，还需要甚至更详细的分子研究。

在这个阶段，Kaan Boztug参与的罕见病研究人员国际网络被证明是有益的：长期合作伙伴、美国国立卫生研究院（NIH）MichaelLenardo已经独立识别出另外两个家族，其中表现出类似临床症状的患者也携带CD55基因中的遗传突变。随后，KaanBoztug和Michael Lenardo共同领导的研究团队识别出共计11位患者，并解决了详细的分子机制：CD55蛋白质的缺失抑制了补体系统的适当控制。补体系统是先天免疫防御的重要组成部分，诱导促炎细胞因子信号传导。与此同时，研究人员表明，CD55的丢失导致肠道关键抗炎信号分子IL-10的产生受损。

这些效应的结合导致了一种可能危及生命的严重临床疾病：在缺乏调节性IL-10分子的情况下，功能过剩的补体系统会崩溃。所观察到的肠道炎症是一种直接后果，它是由遍布肠道菌群持续的免疫细胞刺激而实施的，精细调节的调节机制在那里是特别重要的。发炎的肠道淋巴管会导致通过血浆的蛋白质丢失，这是CD55缺乏的主要疾病表现，同时伴有血栓形成的风险。

在解释这种特殊基因缺陷的分子后果后，研究者们的目标是识别一种治疗该病的潜在靶向疗法，并取得了成功：一种临床批准抑制补体的药物，可以在缺少CD55蛋白的情况下应用。

“该病是罕见病研究重要性的一个理想范例，”Kaan Boztug说，“通过研究该病的基础分子机制，我们随后能够策略性地测试重新审报获批的药物，进行个性化治疗。”此外，通过研究单个遗传缺陷，我们能够解开受影响基因生物学功能的新方面。”

迄今为止，CD55在维持肠道内稳态中的作用很大程度上还没有被探索。类似地，肠内蛋白质丢失——该过程在大量疾病中发挥作用——的基础分子机制广泛未知。目前的研究提供了重要的见解，扩展了我们对肠内稳态复杂调节机制的理解，这最终可能关系到其他类型的罕见和常见疾病。

原文链接：

http://health.economictimes.indiatimes.com/news/industry/newly-discovered-rare-disease-helps-understand-the-complexity-of-bowel-homeostasis/59367215

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原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

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