北卡罗来纳大学和北卡罗莱纳州立大学研究人员合作逆转TDP-43蛋白质聚合。TDP-43蛋白质聚合是退行性疾病的一个标志。

科学家们长期以来知道的是，一种被称为TDP-43的蛋白质，在肌萎缩侧索硬化（ALS）患者脑细胞中聚集在一起，并与神经元死亡相关联。这种蛋白被认为会造成散发性包涵体肌炎（sIBM）患者肌肉变性，致使许多研究人员认为TDP-43是ALS和sIBM的致病因素之一。现在，北卡罗来纳大学（UNC）医学院和北卡罗莱纳州立大学（NC State）研究人员发现，一种被称为乙酰化作用（acetylation）的特定化学修饰会促进TDP-43在动物体内聚集。在小鼠模型中使用一种天然抗-聚集方法，科学家们逆转了蛋白质在肌肉细胞中的聚集，并防止了sIBM-相关肌肉无力。

这一发现发表于《自然-通讯》（Nature Communications），对于理解ALS和sIBM，以及未来创造潜在疗法具有重要意义。

“我们怀疑，去除这种异常TDP-43聚集可能是一种治疗这些疾病的潜在疗法，”该研究资深作者、UNC神经病学助理教授、神经科学中心成员Todd J. Cohen博士说，“原则上，我们认为这种对聚集的逆转可以通过注射或口服药物来实现。不过，我们对此表示谨慎，依然有很长的路要走。研究界还有很多工作要做。”

Todd Cohen博士

TDP-43通常在细胞核中发挥作用，与DNA以及转录自DNA的RNA分子结合。在调节基因如何表达方面，该蛋白质似乎具有许多重要功能。不知为何，在ALS、sIBM和其他一些退行性疾病患者中，TDP-43从细胞核中移出，进入细胞主要空间细胞质，然后聚集在一起。细胞核丢失TDP-43会导致正常基因表达调节失灵。许多科学家怀疑这是受影响细胞死亡的主要原因。在ALS中，运动神经元死亡会导致大脑无法控制全身随意肌。在sIBM中，肌肉变性会导致肌肉无力。

多年来，没有人知道TDP-43如何移出它位于细胞核内的正常工作空间。在2015年的一项研究中，Cohen和同事们发现了一个可能因素：一种被称为乙酰化作用的化学修饰。

细胞一般使用乙酰化作用来切换蛋白质的活性。2015年，Cohen和同事们报告，TDP-43两个点上的乙酰化作用导致该蛋白质与RNA分离。该蛋白质随后进入细胞质，并开始聚合。这项研究是在实验室培养皿细胞生长中进行的。为了强调与人类疾病的潜在相关性，这些科学家们检查了来自ALS患者的脊髓运动神经元，并识别出以同样方式乙酰化的TDP-43聚合物。

“TDP-43乙酰化作用的正常功能可能是作为“开关”来控制TDP-43结合到其靶点（DNA和RNA）的能力，”Cohen说道。如果是这样的话，正常的切换过程如何在ALS和其他TDP-43疾病中出错，仍然是不确定的。

红色的肌肉纤维和绿色的TDP-43聚集。

在这项新研究中，研究人员检查了乙酰化的TDP-43在活体动物中的影响。他们试图在小鼠中模拟sIBM，该病中TDP-43在肌肉细胞中结成团块。

论文作者、北卡罗来纳州立大学助理教授、人类健康和环境中心成员Michael Bereman博士使用质谱分析法来研究对蛋白质的修饰。

“非常令人惊异的是，代表0.1%蛋白质质量的修饰，就能够在本质上启动细胞死亡的过程中产生这样的有害影响，”Bereman说，“但这只是强调了疾病生物学的复杂程度。很有可能的是，其他对该蛋白质的修饰也可以以相似的方式发挥作用。因此，在样本制备和质谱分析中使用新技术进行研究是有必要的。”

“我倾向于把ALS和sIBM看作是相同TFP-43-相关病理过程——聚集效应——在不同细胞类型中的结果，”Cohen说，“研究sIBM的优势是肌肉细胞比运动神经元更容易获得，后者在ALS中受到影响。”一旦我们理解了TDP-43在sIBM中的作用，我们也就能够在神经元中研究该过程。

他和他的团队使用一种特殊方法将乙酰化的TDP-43蛋白质直接注入小鼠肌肉细胞。与普通TDP-43蛋白质不同的是，这些乙酰化的蛋白质很快聚合在细胞核外。这些聚合-受累的细胞表现出多个人类sIBM中可见的特征。

Michael Bereman博士，北卡罗来纳州立大学研究人员

研究人员观察到细胞标志物，表明肌肉细胞正在积极尝试去除TDP-43聚集物。Cohen和他的团队发现，他们可以通过添加热休克因子1（HSF1）来促进这些细胞防御机制，并迅速移除大部分聚合物。HSF1是一种天然存在的蛋白质，已知是细胞中抗-聚合过程的主开关。

Cohen的团队现在希望能识别出具有相同抗-聚集作用而又适合作为口服药物使用的化合物。Bereman希望能够开发乙酰化和泛素化形式TDP-43的靶向蛋白质测试，作为药物有效性的衡量标准，帮助Cohen进行药物筛选。

“理想情况是，我们给sIBM患者服用一种促进这些抗-聚合系统的药物，然后移除TDP-43聚合物并最终恢复肌肉功能，”Cohen说，“我们希望并认为类似的方法也适用于ALS中的神经元。”

原文链接：

http://news.unchealthcare.org/news/2017/july/als-new-clues-to-the-cause-and-how-future-drugs-might-reverse-disease

-------------------

原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

本文由中国罕见病网编译，转载请注明出处。