识别肌萎缩侧索硬化和一种痴呆的基本细胞功能障碍，开辟疗法开发路径，通过保护神经元来防止疾病。

由圣裘德儿童研究医院和梅奥诊所科学家领导的研究团队，识别出一种在肌萎缩侧索硬化（ALS）和相关额颞叶痴呆（FTD）中杀死神经元的基本生物机制。ALS也被称为卢伽雷氏症，FTD是一种遗传疾病，可发生在一些ALS患者中。

相关研究人员由圣裘德细胞和分子生物学系主任、霍华德休斯医学研究所研究员 J. PaulTaylor博士和梅奥诊所Rosa Rademakers博士领导。研究发现发表于《神经元》（Neuron）。

通讯作者、圣裘德细胞和分子生物学系主任、霍华德休斯医学研究所研究员 J.Paul Taylor博士

Taylor说，所识别的致病突变是首开先河的。与其他遗传病中不同的是，该突变不会削弱生物调节通路中的酶，而是会产生一种蛋白质的异常版本。这种蛋白质参与细胞内被称为相分离（phase separation）的过程。

相分离是一种蛋白质组装成被称为无膜细胞器的有序组合体（organized assemblies）的机制，是有序细胞功能所必需的。研究人员发现，这种ALS/FTD突变会产生TIA1蛋白质的异常版本，TIA1蛋白质是此类细胞器的构筑模块。因此，在ALS中，这些蛋白质会聚合并杀死控制肌肉的神经元；在FTD中，则会积聚并杀死大脑中的神经元。研究人员指出，异常相分离也可能是阿尔茨海默病的基础。

ALS/FTD目前尚无有效治疗方法。不过，研究人员相信，他们的发现提供了有前景的路径，可用于开发治疗方法以恢复神经元在其细胞目的结束时分解此类细胞器的能力。

科学家们分析一个ALS/FTD家族的基因组时发现了TIA1突变。在追踪该突变对TIA1结构影响的过程中，研究人员发现，它改变了该蛋白质高度可移动“尾巴”的性质。这一尾部区域支配着该蛋白质与其他TIA1蛋白质聚合的能力。Taylor和同事们之前已经将这些被称为朊病毒样域的非结构化蛋白质区域识别为细胞组装的构筑模块，并确定其为致病突变的热点（区域）。

在进一步研究中，研究人员发现，TIA1突变在ALS患者中频繁发生。科学家们还发现携带这种突变的人患有该病。当研究人员分析携带该突变的已故ALS患者的大脑组织时，发现一种被称为应激颗粒的含有TIA1的细胞器，在神经元中积累。当细胞经历高温、化学暴露和老化等压力刺激时，这些颗粒就会形成。为了生存，细胞会“扣押”颗粒的遗传物质，这些遗传物质编码的是对生存关键过程非必要的细胞蛋白。

这些颗粒中还含有一种被称为TDP-43的蛋白质，TDP-43是另一种应激颗粒构筑模块，其异常与引发ALS相关联。在试管研究和细胞实验中，研究人员发现，TIA1突变会使蛋白质变得更“粘”，延迟应激颗粒的正常分解，捕获TDP-43。

“这篇论文提供了首个确凿证据，表明该致病突变会改变蛋白质的相变行为，”Taylor说，“而相变行为中的任何变化都会改变细胞的生物学。”

更广泛地讲，他说，“这些发现是一个新兴主题的一部分：包括ALS在内的整个谱系疾病，以及一些形式的痴呆和肌病，是由扰乱细胞组织的这些结构行为中的扰动所导致的。”

这一发现为首个ALS/FTS有效疗法提供了非常有前景的路径。目前试图改善已经受损的神经元功能的药物，整体疗效微弱。然而，新的研究结果提示了治疗的可能性：通过恢复携带ALS/FTD突变者细胞中相分离的健康平衡，可以防止神经元损害。

“我们知道这些物质性质受到严格调节，所以也许我们不必以致病突变本身为靶点，”Taylor说，“或许我们能够通过以细胞内任何大量调节性分子为靶点来恢复平衡。实验室测试中已经有了追求这种作用机制的治疗方法。”

在进一步研究中，Taylor和同事们将设法理解相变的基本过程。他们还将绘制应激颗粒的调节机制，寻找潜在疗法靶点。他还指出，同样的相变基本病理可能也是其他神经退行性疾病的基础，包括阿尔茨海默病，他正在帮助研究人员将ALS/FTD中的相同研究方法应用于阿尔茨海默病。

原文链接：

https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2017-medicine-science-news/researchers-discover-fundamental-pathology-behind-als.html

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原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

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