小鼠中的发现强调了致命神经疾病的复杂性，可能为最终预防ALS发生的疗法奠定基础。

图：脊髓中间神经元中疾病发展的差异。左：正常的ALS模型，表现出脊髓中间神经元中的蛋白质聚合（红/绿）神经间的蛋白质聚集；右：自噬被抑制的ALS模型，表现出几乎没有任何聚合。脊髓中间神经元是一种通常在疾病较后阶段遭受ALS影响的神经细胞。

哥伦比亚大学科学家发现，人体对肌萎缩侧索硬化（ALS）的一种天然防御机制——被称为自噬的细胞“清理过程”——会在早期抑制疾病发展，但在随后阶段会推进该病通过脊髓的致命扩散。这些小鼠研究中的发现为（深入）ALS的最早阶段提供了一个窗口，也为其复杂性即自噬在其发展中的不同作用提供了新的见解。此外，这项研究还能够帮助科学家寻找方法，在毁灭性症状出现之前检测甚至治疗该病。这些症状会逐渐剥夺患者的运动、言语和生命。

这项研究本周发表于《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）。

“治疗ALS的最大障碍之一是它的发展是动态的——涉及许多不同的细胞类型和机制——所以在该病一个阶段的治疗可能在不同阶段拥有非常不同和潜在有害的后果，”该研究资深作者、哥伦比亚莫蒂默·扎科曼心脑行为研究所（Mortimer B.Zuckerman Mind Brain Behavior Institute）首席研究员Tom Maniatis博士说，“现在，我们识别出一种可能在疾病非常早期扮演核心角色的细胞过程，可能开启了一扇疗法大门，在ALS立足未稳之前停止其发展。”

Tom Maniatis博士

ALS也被称为卢伽雷氏症，是一种目前无法有效治疗的致命性中枢神经系统疾病。该病首先攻击引导肌肉运动的运动神经元，随着运动神经元死亡，会扩散到脊髓中的其他类型细胞。随着时间推移，患者将逐渐失去移动、说话甚至自主呼吸的能力，通常在诊断后5年内离世。

尽管缺乏有效疗法，但在揭示一些ALS基础机制方面已经取得了很多进展。例如，研究表明，所有ALS患者的一个共同特征是，运动神经元中存在蛋白质团块的异常积聚或聚合。这种积聚会启动自噬——一种分解和移除这些蛋白质团块和其他细胞受损部位的重要细胞过程。此外，最近由哥伦比亚大学遗传学家David Goldstein博士领导的研究揭示，驱动自噬的基因中的突变会导致ALS。

为了更精确地探索自噬在ALS中的作用，Maniatis博士和他的团队开发出两组不同的ALS小鼠模型。第一组通过基因改造来模拟ALS标志，但其他方面正常；第二组和第一组只有一个显著区别：它们运动神经元中的自噬被抑制。研究人员随后比较了两组模型中疾病的发展情况，所观察到的差异是出乎意料的。他们发现，在没有自噬的情况下，第二组小鼠的ALS症状在疾病早期发展得更快，但是后来疾病扩散得较慢。值得注意的是，自噬被抑制的小鼠比第一组ALS小鼠的寿命更长。

“结果强烈提示，虽然自噬可能通过抑制蛋白质聚合最初延缓疾病，但最终它会加速ALS的扩散和毁灭性症状向其余脊髓的蔓延，”Maniatis博士说道。Maniatis博士同时指导哥伦比亚精准医学项目，而且是哥伦比亚大学医学中心生物化学与分子生物物理学伊西多尔·埃德尔曼教授兼主席。

作者们认为，当自噬完好时，围绕运动神经元的其他细胞类型会经历一种很快扩散遍布脊髓的炎症反应，并促使ALS发展。然而，在没有自噬的情况下，这种扩散发生得较慢。他们推测，这可能是因为释放了在正常自噬过程中从濒死运动神经元逃离的致病性蛋白质聚合物。在缺少自噬的情况下，这种扩散可能被削弱。

自噬是由许多基因在身体的每个细胞之间协调工作支配的，所以Maniatis博士和他的团队现在正在研究这些基因中的突变是如何影响他们ALS小鼠模型中的疾病发展。

“到了ALS症状很明显的时候，该病已经非常严重了。所以除非我们能早得多地诊断ALS，否则药物就不太可能起作用。理解自噬基因中的突变如何导致ALS和影响疾病发展，将有助于早期诊断和治疗，”Maniatis说，“如果我们能找到治疗该病早期阶段的方法，而不是在它充分发展后试图阻止，就有可能开发出更有效的治疗方法。”

原文链接：

https://zuckermaninstitute.columbia.edu/study-mice-reveals-body-s-own-defense-against-als-actually-drives-disease-progression-later-stages

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原文翻译/曹文东

校审/夏蓓

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