FDA局长Scott Gottlieb博士，把进一步鼓励对罕见病疗法以及靶向治疗的开发作为首要任务。从基因组学的成效初步显现到基于新技术的新疗法的发展，Scott Gottlieb博士已经迈出了令人惊喜的一步。本文将探讨FDA在罕见病监管领域正在发生的一些政策变化，以及未来将会发生的变化。
Scott Gottlieb博士的改革重点
1.2017年6月，在FDA博客中，Scott Gottlieb博士写道：“FDA有责任确保所制定政策的适当性，促进和鼓励有利于公众健康的安全有效的技术创新，并采取相应的监管手段实现新技术的快速发展。如，采用基于风险的监管手段、确保制定的政策和采取的监管手段具有现代性和高效性以及通过增加与企业的沟通降低研发成本等措施，促使企业开发更多新的且有益的医疗技术，从而更好地为公众健康服务。”
我们可以看出FDA在监管领域的3 个着重点：
a. 重视FDA监管政策的现代化，旨在正确地审查和有效推进新技术发展；
b. 采用基于风险的监管方法，提高监管效率，减少产品推向市场的不必要成本；
c. 采取新方法促进更加充分的市场竞争。
2. Scott Gottlieb博士要求他的团队充分利用《21世纪治愈法案》和《FDA重新授权法案》（FDA Reauthorization Act，FDARA）赋予FDA的权力，制定有利于推动FDA组织结构革新的措施。
为了消除新疗法“孤岛现象”（therapeutic silos），FDA利用跨部门组织结构，如肿瘤学卓越中心（Oncology Center of Excellence ，OCE）来加强机构内部协调。OCE于2017年1月19日成立，这是FDA首次针对一个疾病领域成立跨越药品、生物制品和医疗器械的中心，旨在增强原来各中心之间的协作，加速抗肿瘤类医疗产品的临床审评。近期，FDA正在进行内部重组和整合，此次成立OCE也是FDA为更好地满足肿瘤患者需求所作出的重要努力。同时，这也是“癌症登月”（Cancer Moonshots）计划的一部分。
>>>知识链接—孤岛现象
“孤岛现象”源自于物理学中的“孤岛效应”，是指在某个区域有电流通路却没有电流通过，引申为大生态系统中的小系统之间没有本应该有的能量交换和有机物循环，却因各子系统间缺乏联通，导致整体系统效能难以实现的现象。
新疗法“孤岛现象”，主要是指审评机制不畅影响新疗法的开发与创新和公众可获得性之间效应的形成。
创新计划
1. 识别平台（Recognizing platforms）：Scott Gottlieb博士认为，当产品展示在同一平台时，能够提高审评透明度， 同时也有助于临床试验发起人（sponser）和监管机构提高工作效率。细胞和基因疗法、再生医学以及其他以分子遗传病为基础的技术，可能是最先考虑使用该平台的领域。我们将密切关注FDA如何推出该平台。
2. 使用现代化手段收集临床信息，以及评估和审查收集到的信息：Scott Gottlieb博士已注意到药物早期开发阶段成本增长速度明显快于其他阶段。我们期待FDA使用新手段和方法解决这一问题，以鼓励新药研发并促进新药研发效率。
3. 增强临床试验发起人与审评人员的沟通：在新技术、新疗法审评过程中，有许多问题需要审评人员与临床试验发起人进行及时沟通，以加速新技术及新疗法的批准。
4. 积极制定指南：FDA需要更快的推动政策发展，包括相关指南，旨在确保临床试验发起人能够得到最新的建议。FDA将在2018年发布至少10份疾病指南文件，这些指南大部分是关于罕见病的。FDA正在起草关于肌萎缩性脊髓侧索硬化症和阿尔茨海默病的相关指南文件。
5. 组织结构革新：为支持这些计划，成立跨部门的组织机构是必要的。在过去的1年， CDER新药办公室一直在进行重组。我们预计组织模式可能会从部门与部门之间的模式转变为审评人员需根据需要在部门之间移动的模式。同时，各部门主管之间需加强沟通，做好内部与内部、内部与外部之间的协调。Scott Gottlieb博士表示，希望改变监管机构与利益相关方（stakeholders）的沟通方式。
FDA如何实施新的激励措施？
根据《21世纪治愈法案》的授权，FDA将实施新的认定（如突破性疗法认定、RMAT认定等）和激励措施，旨在加速开发治疗严重危害公众健康或尚未满足治疗需求疾病的创新产品和疗法。
1. RMAT认定
RMAT认定（再生医学先进疗法认定）是基于《21世纪治愈法案》的新药加速策略，适用于严重危害生命健康的且尚未满足治疗需求的疾病。获得RMAT认定可以给临床试验发起人（sponser）带来很大优势。最显著的是，可尽早获得FDA和个性化产品的开发指导，加快审评审批。通常获得RMAT认定的产品更容易获得优先审评和加速批准。
我们期待，FDA在使用“自由量裁权（ discretion）”解释《21世纪治愈法案》条款时，能够扩大RMAT认定的适用范围。Scott Gottlieb博士已经宣布，一些基因治疗技术将包含在RMAT认定范围内，如CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）疗法。生物制品评价和研究中心（CBER）正积极审查和确定基因治疗技术RMAT认定要求，届时利益相关方（stakeholders）将更清楚地知道哪类产品被包含在内。
2. 孤儿药认定的修改？
一方面，我们关注FDA扩大相关认定的适用范围；另一方面，我们也关注FDA可能会对哪些认定缩小其适用范围。
如，孤儿药认定。获得孤儿药认定资格可以享受税收减免、免除NDA审批费、7年市场独占期等优惠。为此，一些常见疾病的治疗药由于各种影响因素（如，作用机制）限制了其使用范围，而可能会被认定为孤儿药。从而给现有孤儿药政策带来了监管压力。Scott Gottlieb博士已经意识到了该问题，我们期待看到这些政策漏洞将如何进行弥补。
3. 定价
在过去，FDA一直不管药品定价问题，因为不在其职责范围之内。由于孤儿药的研发周期较长、适用人群较少，所以一定程度上较高的定价有利于罕见病用药的创新。为了解决罕见病用药价格高的问题，Gottlieb博士建议通过建立罕见病仿制药优先审查制度，增强仿制药竞争，迫使药品价格降低，在保证安全性和有效性的前提下，提高仿制药研发效率，消除垄断带来的不公平竞争。
典型的案例——首款CAR-T免疫疗法
2017年8月30日，FDA批准Kymriah，这是全球首款获批的CAR-T疗法，用于治疗儿童和25岁以下年轻成人中复发或难治性的急性B细胞型淋巴性白血病（ALL）。
FDA对Kymriah启动加速批准程序，仅在肿瘤药咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）投票一致同意之后的7周（8月30日），便批准Kymriah 上市。与PDUFA日期（指FDA对NDA/BLA的目标批准日期，通常自收到申报日起10个月，获得优先审评可缩短至6个月）10月3日相比，提前了一个多月。
这在很大程度上归功于跨部门的组织结构。虽然Kymriah 由CBER监管，但是临床试验资料的审查由OCE执行。OCE的专家来自于不同部门，包括药品评价和研究中心（CDER）、生物制品评价和研究中心（CBER）、医疗器械与放射健康中心（CDRH）。OCE的成立为新技术的审查提供了合适的专家，为癌症治疗方法的审评提供了综合方法，大大加快了审评进程。
结语
Kymriah的批准显示出FDA接受新技术的强烈意愿。关注焦点也从上市前转移到了产品全生命周期。Kymriah对于没有其他治疗手段的患者来说，是非常有效的，同时也存在显著的安全风险。FDA意识到，基因治疗技术会带来不同于传统药物的问题，且比传统的药物更易于显现。因此，虽然迅速批准了该基因治疗产品，但同时要求上市后进行相关安全性研究，包括上市后观察研究等。
今年9月底，Scott Gottlieb博士就产品上市后阶段的创新进行的主题演讲。同时，Gottlieb博士在演讲中也指出基因疗法将是未来的着力关注点。基因疗法会对罕见病以及其他难治性疾病的治疗产生划时代的影响，将大大促进公众健康。
我们期待一个波澜壮阔的基因疗法时代的到来！
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