2018年4月4日，PTC Therapeutics公司和CHDI基金会宣布开展一项合作以推进PTC的亨廷顿病项目研究。该项目旨在优化小分子化合物（在使用PTC的拼接技术平台基础上得以发现），以此以降低亨廷顿蛋白。目前，该化合物已被证明对动物口服有效，能够穿过血脑屏障，并且在亨廷顿小鼠模型中可以有效地减少亨廷顿蛋白的量。

“我们很高兴与CHDI合作推进小分子药物用于亨廷顿病的蛋白降低计划，”PTC Therapeutics公司总裁兼首席执行官Stuart W. Peltz博士说。 “寻找亨廷顿舞蹈病的潜在治疗方法符合我们的使命，因为我们的使命就是要重点关注有迫切治疗需求的疾病。对于这个计划能够利用我们专有拼接平台来开发尖端技术，从而为患有罕见疾病的患者提供新的治疗方法，我们很自豪！”

“在跟进PTC的小分子药物治疗亨廷顿舞蹈病蛋白计划多年之后，我们很高兴能够更直接地与公司合作，”CHDI 执行总裁Robi Blumenstein说。 “PTC的pre-mRNA拼接技术知识已应用于亨廷顿舞蹈病、并取得了可喜的成果，这真是太棒了。这是一种降低亨廷顿蛋白水平、并治疗该疾病的潜在原因的药片，有望改善亨廷顿舞蹈病患者及其家人的生活质量。我们期待为这个计划做出贡献并尽快付诸行动。”

亨廷顿蛋白的小分子表达抑制剂的发现到开发已通过PTC pre-mRNA拼接平台实现，该平台先前已成功用于鉴定SMN2剪接修饰物RG7916。 PTC，F. Hoffmann-La Roche AG和SMA Foundation正在使用RG7916进行合作，该合作目前正处于SMA治疗的关键临床试验阶段。同时，拼接技术平台还被用于许多其他项目中，包括与马萨诸塞州综合医院合作进行后期化学优化的项目，以用于识别IKBKAP拼接校正器以治疗家族性自主神经功能障碍。

>>>关于CHDI

CHDI基金会是一家私人投资的非营利性生物医学研究机构，专门致力于开发缓解亨廷顿舞蹈病的疗法。作为协作推动者，CHDI致力于将正确的合作伙伴聚集在一起，以确定并解决关键的科学问题，并尽快将候选药物转移到临床评估中。CHDI的科学家与世界各地的700多名学术和工业实验室和临床网站的研究人员紧密合作，致力于更新改进治疗方案，为确保我们的共同目标保持专注并且提供战略性科学指导。

UniQure公司的研究显示，该公司针对亨廷顿舞蹈症的基因治疗药物AMT-130，使用一种病毒来作为该药物的输送系统，这种病毒输送系统在灵长类动物中取得了良好效果。

研究人员声称，注射该类病毒携带的疗法可以进行精准治疗，而且没有副作用。 AMT-130的递送组件是AAV5病毒载体，AAV5是血清5型腺病毒。UniQure公司的研究论文，已在《基因治疗》期刊上发表。

为了抑制导致亨廷顿舞蹈症的突变亨廷顿基因，科学家们开发了AMT-130，这是人工合成的微小RNA分子(miRNA)，能够阻止该基因继续生产蛋白质。

UniQure是唯一一家使用AAV5（一种非致病性病毒）作为药物输送的手段、来提供治疗的公司。它拥有使用该种载体进行脑部和肝脏治疗的独家授权。

UniQure公司的科学家与加利福尼亚大学旧金山分校的研究人员在本次研究中合作。他们运用磁共振成像（MRI）脑部扫描技术，将病毒注入大脑的指定区域，进入神经元、在轴突或长神经纤维内流通。

该研究结果可以证明，AAV5可用于中枢神经系统疗法的输送，而这也是开发亨廷顿病疗法的一个重要部分。UniQure表示AAV5是一种非常有效的中枢神经系统载体，可用于各种神经系统疾病。

该公司首席科学官哈拉尔.德佩特里在新闻稿中声称，这项研究进一步证明，在中枢神经系统输送的基因治疗中，AAV5是最佳载体，并且也为在将来人类的临床实验中、直接注射AAV5到大脑提供了重要的参考。

 “尤其要注意的一点是，这些数据在设计开发AMT-130的临床试验中发挥作用。 我们期待在今年的科学会议上发布一些临床前研究数据，并在2018年申报AMT-130的创新药临床试验（IND）。”

UniQure公司计划在一些今年的科学会议上，展示其在亨廷顿舞蹈症基因治疗方面的成就。其中包括4月19日至21日在美国华盛顿召开的世界孤儿药大会，以及4月24日至27日在马耳他召开的第12届年度HD（亨廷顿舞蹈症）治疗学大会。

尽管1993年之后"亨廷顿病的病因"就为人们所知，但健康的亨廷顿蛋白的物理结构一直很难被发现，直到现在德国科学家首次发现了亨廷顿蛋白的形状。虽然人们还未对亨廷顿蛋白变体的结构进行调查，但这项研究为建立并促进药物研发工作提供了一个很好的平台。

■ 了解你的敌人

到目前为止，亨廷顿病研究遇到的最大问题之一就是尽管我们已知道该病的病因（一种名为突变的亨廷顿的有害蛋白），我们甚至知道了突变蛋白大肆破坏人脑的一些方法，但直到现在，我们还不知道亨廷顿蛋白实际上是什么样子的。这使得试图阻止它造成损害变得非常困难。

试想一下你是一位农民，你的庄稼每晚都遭到一种动物的破坏。如果你有那种动物破坏庄稼的照片，那么你就能更轻易地想出防止庄稼遭到破坏的方法。如果是一头醉醺醺的大象在破坏庄稼，那你可能就要采取有别于针对一大群蝗虫的策略。这和我们与大脑疾病做抗争时一样的：认识亨廷顿蛋白质的机构会有助于理解它的运作方式以及有助于研发出改变亨廷顿蛋白行为的药物。

在冷的时候，事物运动往往会慢下来。冷冻电镜利用低温来让蛋白分子静止，然后电子束会捕捉数百计张蛋白质照片。

■ 冷冻科学 – 真正地

图片来源于nobelprize.org

这个特殊研究所使用的技术是最好的显微术以至于这项技术去年被授予化学诺贝尔奖。这项技术叫做低温电镜技术，也叫做冷冻电镜技术。冷冻电镜会对一个用超低温液体冷冻起来的样品发射电子束。当我们说cool时，我们指的不是冰啤酒或冰沙，而是指能将蛋白质冷却到冰点（即水的凝固点，标准大气压下为0 ℃）以下几百度的技术。（注：在热力学中最低温度或绝对零度约是 -273.15℃，仅存于理论的下限值。）

1990年Henderson和他的同事首次展示，通过对同一物体的许多拷贝(图)使用cryo-EM获得高分辨率的生物分子结构的可能性，这是一个关键的里程碑。（图片来源于nobelprize.org，Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry 2017）

当电子束射到样品时电子会稍微散开，之后就会投射到电子探测器上形成图像，这就像数码相机中的光探测器建立图像那样。但是一张图像还不够——必须从不同的角度拍摄数百张照片，然后通过计算机合成这些照片来揭示蛋白质的三维形状。冷冻电镜所生成的图像如此精准以至于该项研究的发起人，即由乌尔姆大学的Stefan Kochanek带领的一支团队，能记录十亿分之一厘米下的亨廷顿蛋白结构！

研究表明亨廷顿蛋白基本上由两部分组成，由桥接区域连接。这是一个非常重要的发现。因为它表明亨廷顿蛋白的功能可能是作为一种蛋白质中枢。换句话说，亨廷顿蛋白就是一艘可以停靠许多不同蛋白质飞船的航母。

■ 有何了不起呢？

你可能会想，为什么要花这么长的时间来解决这个问题呢?根本上来说，是因为亨廷顿蛋白极其复杂和具有柔韧性。为了生成一张蛋白质的三维图像，它必须从不同角度去拍摄，而为了使图像碎片完美地拼接到一起，在整个过程中蛋白质必须保持在相同位置上。不幸的是，对我们来说，单靠亨廷顿蛋白是做不到的。

为了解决这一难题，该项研究的研究者们使用了另一种名为HAP40的蛋白质(‘huntingtin-associated protein 40’）。这种HAP40蛋白质能够结合亨廷顿蛋白和桥区并且基本上能把亨廷顿蛋白固定在一个位置上从而阻止亨廷顿蛋白移动。这使得蛋白质能稳定足够长的时间，从而可以进行“拍照”。

■ 突变亨廷顿蛋白又是怎样的呢？

在2月份的治疗学会议上，Kochanek博士揭开了亨廷顿蛋白的结构（弯弯曲曲的丝带），把这作为一个生日礼物送给亨廷顿社区庆祝该基因发现以来25周年。

刚刚宣布的是被科学家称为“野生型”的正常健康的亨廷顿蛋白结构。但是突变亨廷顿蛋白的结构呢？当然，我们需要知道了解突变蛋白是长什么样的，从而在亨廷顿领域做出真正的贡献。

一方面，我们仍然迫切需要确定有害型亨廷顿蛋白的结构，这将对设计出抵抗突变蛋白有害影响的疗法非常有帮助。然而，这也给研究人员带来了许多其他潜在的挑战。

不幸的是，突变体的存在改变了亨廷顿蛋白与其他蛋白相互作用的方式，而这可能也是亨廷顿蛋白变得有害的原因之一。要记住拍摄的成功是靠亨廷顿蛋白粘在另一种HAP40蛋白上。但是突变体的存在可能意味着亨廷顿蛋白和HAP40蛋白不能再粘在一起了，这就意味着冷冻电镜不能好好拍摄了。作者在他们的文章中暗示了这个问题。

■ 这有何帮助？

既然健康的亨廷顿蛋白结构已经露脸，那么突变的亨廷顿蛋白结构也有望在不久后被确定。但是，仅仅知道了健康的亨廷顿蛋白的结构就已经很了不起了。

尽管进行了几十年的研究，目前我们仍然不能理解亨廷顿蛋白在我们大脑细胞中甚至是在整个身体细胞中进行的所有工作。但因为蛋白质的结构基本上决定了蛋白质是如何和其他分子相互作用的，我们现在就可以利用这些成果去找出亨廷顿蛋白可能有哪些不同的功能以及亨廷顿蛋白是如何实现那些功能的。

从本质上说，这一发现犹如一盏明灯，我们也不用再在黑暗中盲目地去理解和探索亨廷顿蛋白功能。

最后，这项发现将极大地促进抵抗亨廷顿疾病新药物的研发，特别是如果它真的发现了突变蛋白的样子。这项发现能使人们设计出能减少亨廷顿蛋白毒性的同时又能保护健康蛋白的有益功能的靶向药物。希望这项重点针对已知的亨廷顿蛋白结构的发现能开启亨廷顿病的靶向药物研发新时代。