脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一种可致婴儿肌肉无力和呼吸困难的遗传病，许多患儿生存期不足两年。为了帮助这些患者，医生需要针对基因突变并停止疾病恶化的疗法。

现在，加州生物医学研究所（CaliforniaInstitute for Biomedical Research，Calibr）和斯克利普斯研究所（TheScripps Reseach Institute，TSRI）的科学家们发现了一种潜在新药靶向作用于SMA的方式。该研究近期发表于美国国家科学院院刊（PNAS），可能为遗传病的其他药物开发提供指导。

“事实上，如果我们能够对研发中治疗遗传病的新药了解更多的话，我们就能对疾病本身有更多的了解，”Calibr首席研究员、该研究共同领导作者Kristen Johnson博士说道。

直到最近，新药nusinersen（商品名 Spinraza）的批准才为SMA患者及其家人们带来希望，同时科学家们正着手设计更有效的治疗方法。在此之前，该病患者没有任何可以选择的治疗方案。

名为RG-7916的潜在小分子新药目前处于罗氏制药公司开展的2期临床试验中。在新的研究中，Johnson博士及其同事们考察了多种与RG-7916结构相似的分子，以便更深入地理解RG-7916的作用机理（罗氏公司未参与该研究）。

“了解药物背后的作用机制对于治疗正确的患者类型是至关重要的，”Johnson博士说，“而且，对药物机制了解的越多，临床医师就越能更好地注意到可能的副作用。”

研究人员推测，RG-7916可能需要靶向被称为RNA错误剪接的过程来发挥药效。除了导致SMA，RNA错误剪接还会引起一系列灾难性遗传病，从早年衰老综合征（Hutchinson–Gilfordprogeria syndrome，导致过早衰老）到卷发综合征（Menkes disease，造成严重神经系统缺陷，患儿生存期通常不超过3年）。

在这些疾病中，细胞读取基因组以产生蛋白质的方式均出现问题。在此过程中，遗传信息链即pre-RNA（前体RNA）需要被剪接为有用的片段。在SMA中，名为剪接沉默子（splicingsilencer）分子错误进入，阻断剪接过程并停止运动神经元生存蛋白（SMN）的产生。

通过与共同领导作者、TSRI主席Peter Schultz博士密切合作，Johnson博士和文章第一作者Jingxin Wang博士发现，RG-7916类似物事实上靶向作用于导致SMA的SMN2 pre-RNA序列。在药物的作用下，pre-RNA片段变得更加灵活并被正确地剪接，最终产生完整长度的SMN蛋白。

“药物主要使剪接增强子（splicingenhancer）正确地插入pre-RNA之中，”Johnson博士解释说，“它对RNA的错误剪接进行补偿，产生正确的蛋白质。”

RG-7916还与邻近的蛋白质相结合，这种同时结合pre-RNA和蛋白质的方式增强了药物的靶向性，使其非常特异性地靶向SMA突变。

罗氏公司发表的数据同样表明RG-7916的作用靶点为pre-RNA剪接过程。Johnson博士说，尽管还需要通过关键的毒理学研究和临床研究，但这些互补性研究显示出鼓舞人心的信号，表明RG-7916的研发已步入正轨。同时，她更期待知道靶向RNA错误拼接的药物能否被设计来帮助更多的患者。

“比如，还有其他几种影响大龄儿童和青少年的较轻微SMA分型，但目前研究人员主要在婴儿中测试疗法，”Johnson博士说，“我们可以运用所获得的成果来治疗其他分型的患者。”

目前仅有少量RNA靶向候选药物，Johnson博士说道。通过研究这些候选药物，科学家们或许可以更好地指导未来的药物设计，并找到更多的线索来鉴别药物是否有效。

“现在我们对这类药物有了更深入的认识，那我们就可以建立一个关于此类分子的小型资料库，以便开始处理一些其他疾病。”

原文标题：Scientists investigate new strategy to treat spinal muscular atrophy in infants

译：王雅楠   校：曹文东

本文由罕见病发展中心（CORD）编译，转载请注明出处。