1. 阻断特发性肺纤维化的分子来源

密歇根大学新的研究发现，在小鼠中进行成功测试后，靶向药物和基因疗法有朝一日可能使患有致死性肺病的患者受益。

特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是胸肺科医生所面临的最具有挑战性且难以治愈的疾病之一。

在美国，尽管每200名65岁以上的成人中会有1人遭受IPF影响，但（人们）对IPF的整体认知程度仍然较低。

“在该病对人类的影响和公众对该病的认知之间仍存在巨大的脱节，几乎没有人听说过这个病，”密歇根大学肺和重症监护医学部（Division of Pulmonary and Critical Care Medicine）内科教授Marc Peters-Golden博士说，“在大多数IPF患者去看胸肺科医生之前，他们的病程已经有了相当的进展。”

Peters-Golden说，纤维化或瘢痕形成，可以发生在人体每个器官中。但是肺部十分柔软而且必须在每次呼吸中膨胀。如果肺部出现瘢痕，则会变得僵硬并使呼吸变得极其困难。

该病经常导致呼吸衰竭，患者预期寿命大多为3-5年。

更糟糕的是，导致IPF中瘢痕形成的原因依旧是个谜。

这就是Peters-Golden、L. Raghu Penke博士和他们团队进行新研究的原因。他们试图阐明：阻断问题基因FOXM1能否阻止或者减缓成纤维细胞（fibroblasts）的发育，这种高度活化的细胞在纤维化肺病中会促进瘢痕组织的形成。

这项研究发表于《临床研究期刊》（Journal of Clinical Investigation），取得了新的突破。“在此之前，肺部成纤维细胞内FOXM1在肺纤维化中的作用从未被研究过，”Peters-Golden说，“我们证明，如果阻断FOXM1，那么原则上可以减少成纤维细胞的激活及其自身纤维化过程。”

在正常肺组织中几乎没有成纤维细胞的存在。然而，在IPF患者中，成纤维细胞以类似于肿瘤中癌细胞的方式增殖与扩增。

这样的类比使得Peters-Golden和他的研究小组在癌症研究领域中寻找潜在线索以解释这些“流氓”成纤维细胞的表现。之前有研究表明FOXM1会促进癌细胞生长，阻断FOXM1的药物一直处于研发阶段。

这项研究检测了来自IPF患者和小鼠（啮齿动物的肺纤维化由一种毒性药物触发）的肺成纤维细胞，发现两组中均有FOXM1的水平上升。

“我们通过基因工程技术改造小鼠，去除了纤维化成纤维细胞中的FOXM1基因，然后对小鼠使用了导致纤维化的毒性药物，”Peters-Golden说道。

结果表明“小鼠得到了实质性的保护，”他说，“这向我们展示了成纤维细胞中FOXM1对纤维化进程的重要性。”

接下来，该小组使用了一种药物治疗手段。他们将盐屋霉素（siomycin，一种旨在阻断FOXM1的实验性化合物）用于未受影响的小鼠，发现该药物可以在体内防止纤维化。

Peters-Golden说：“无论我们使用药物还是基因手段来阻断FOXM1，都减少了成纤维细胞的积聚和瘢痕蛋白的产生，指示过多的FOXM1似乎会促进成纤维细胞的‘不良’行为。”

三年前，FDA批准了第一批用于IPF的药物。虽然这些药物可以减慢该病的进程，但不能逆转已经产生的纤维化。

Peters-Golden说：“能够拥有这些IPF治疗选择无疑是一种进步，但在我看来，这些药更像是触击球而不是我们想要的本垒打。”

Peters-Golden指出，盐屋霉素尚未获批用于人类，但科学家们正致力于开发更好的药物以阻断癌细胞中过度活跃的FOXM1。当那些药物被证实对人类安全后，它们有朝一日会在IPF临床试验中进行测试，还可能在其他涉及肺或不同器官的瘢痕性疾病的临床试验中进行测试。

原文标题：Blocking the Molecular Source of Idiopathic Pulmonary Fibrosis

译：丛莹    审：曹文东

对INPULSIS®和TOMORROW试验新的IPF死亡率分析表明Ofev®（尼达尼布）治疗与IPF患者死亡风险降低相关联；

INPULSIS®试验的独立分析揭示了肺功能下降与健康相关生活质量恶化之间的关系；

来自6个临床试验的数据进一步确认该产品可管理的安全性和耐受性。这些试验共纳入1126名接受Ofev治疗的患者。

勃林格殷格翰制药公司（Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.）近日宣布：在2018年美国胸科学会（AmericanThoracic Society）年会上介绍的新数据进一步证实了Ofev®（尼达尼布，nintedanib）治疗特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）患者的有效性、安全性及耐受性。

“在本次会议上展示的数据支持Ofev已经建立的有效性，并且再次确认在之前临床试验中以及获批后所观察到的安全性状况，”勃林格殷格翰公司首席医疗官Christopher Corsico博士说道。

研究人员使用来自2个III期INPULSIS®试验和II期TOMORROW 研究的数据，将接受Ofev和安慰剂治疗一年的患者死亡人数和基于GAP分期的预测死亡率进行了比较。

GAP是基于患者性别、年龄和肺功能的分期系统，用于预测IPF患者的预后。更高的GAP分期与死亡风险增加相关联。

试验人群（n=1228）每个治疗组中的死亡人数都比基于GAP分期预测的死亡人数少（Ofev组：42 vs. 89.9；安慰剂组：41 vs. 64.2）。在Ofev组中，死亡人数是基于GAP分期预测死亡人数的46.7%，而在安慰剂组中，死亡人数是基于GAP分期预测死亡人数的63.9%。基于这些差异，分析表明Ofev相比于安慰剂治疗一年，可能相对减少26.8%的死亡风险。

“IPF是一种进行性的致命疾病，尼达尼布治疗可以通过降低肺功能下降速率而延缓疾病进展，”加拿大英属哥伦比亚大学心肺创新中心助理教授Christopher J. Ryerson博士说，“尽管单个试验不足以测量死亡率，但合并数据分析表明尼达尼布可能为IPF患者提供生存益处。”

在对INPULSIS试验数据的单独分析中，肺功能的大幅下降与患者报告的健康相关生活质量（HRQL）的恶化相关，HRQL包含呼吸功能、呼吸困难、咳嗽和痰评估检测及其他生活质量评估测量指标。Ofev或安慰剂治疗的患者合并数据显示用力肺活量（FVC）下降大于预测值10%的患者，不论使用何种治疗，都将会有不同程度的HRQL下降。

“IPF的症状严重影响患者的生活质量，会导致患者丧失参与日常活动的能力，”海德堡大学间质性及罕见肺病/呼吸病学中心教授、德国肺研究中心成员Michael Kreuter说，“我们的分析观察到肺功能下降程度与生活质量之间的关联。因此，稳定肺功能，可能会使患者保持一些日常活动的能力，而这可能提高生活质量。”

来自迄今为止最大系列Ofev治疗IPF患者试验的数据进一步确认了它的安全性和耐受性。分析包括源于6个临床试验（n=1126）的患者数据，包括TOMORROW试验、2个INPULSIS试验以及它们的非盲扩展研究。

平均使用Ofev的时间是27.7个月，最长使用时间是93.1个月，共计近2600患者年（patient-years）。导致永久减量（从150毫克每日两次减为100毫克每日两次）或退出研究的不良事件发生率分别为12.8次/100患者年和23.8次/100患者年。腹泻依然是最常见的不良事件，导致永久减量或退出研究的患者比例分别为17.2%和8.8%。在汇总后的数据中，腹泻发生率低于III期INPULSIS试验中的情况。

原文标题：

Efficacy and safety of Ofev® (nintedanib) reinforced in new presentations at ATS 2018

译：刘东明    审：曹文东

前不久，基于美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）的反馈，Galapagos公司公布了一项全球性3期试验计划的设计，目的在于评估GLPG1690治疗特发性肺纤维化（IPF）患者的疗效。此项GLPG1690 的ISABELA 3期计划旨在支持分别向美国和欧盟提交新药上市申请（NDA）和上市授权申请（MAA）。

这项全球性3期计划预计包括两组设计相同的试验，即ISABELA 1和ISABELA2。两项试验将招募已确诊为IPF的患者，在其既有的护理标准之上进行试验，无论其是否正在进行或接受过Esbriet®(吡非尼酮)和Ofev®(尼达尼布)的治疗。招募将在全球范围内进行，其中大部分患者来自美国和欧洲。该3期计划预计将于2018年下半年开始实行。

作为验证性试验的ISABELA 1 和 2将总共招募1500名IPF患者。这些患者将在原有护理标准上随机分配接受两个剂量之一的口服研究性药物GLPG1690或安慰剂治疗。主要试验终点是到52周的用力肺活量（FVC）下降率。次要评估指标将包括呼吸相关的住院治疗情况、死亡率、生活质量、安全性和耐受性。

所有患者将持续接受治疗，直到各自研究中的最后一名患者完成52周的治疗。因此，部分患者接受治疗的时间将远超52周。这种方法有利于评估不太常见的临床事件，这些事件在为期一年的常规临床研究中往往难以评估。

“我们非常高兴能够得到FDA和EMA从广大IPF人群中获得的关于已登记3期计划的反馈。ISABELA旨在提供信息以支持申请将GLPG1690用于治疗IPF患者，可能包括单药治疗和辅助治疗。

GLPG169是一种试验性IPF疗法，其作用方式富有创新性，我们期待开始ISABELA1和2试验，为其有效性和安全性提供可靠依据，”首席医疗官WalidAbi-Saab博士说道，“今天的计划公布也标志着我们公司发展的又一里程碑，即启动第一个由Galapagos赞助的3期开发计划。”

Galapagos公司将于2018年5月在圣地亚哥召开的美国胸科学会会议（AmericanThoracic Society Meeting）上展示三篇关于GLPG1690的文章摘要。

关于GLPG1690

GLPG1690是一种小分子选择性自体趋化因子抑制剂，其专利权为Galapagos公司独有。Galapagos公司使用其专有靶点发现平台识别出这种自体趋化因子靶点，并开发GLPG1690分子作为该靶点的抑制剂。

在IPF相关临床前模型中，口服研究性药物GLPG1690表现出有前景的结果，并且科学文献中越来越多的证据显示自体趋化因子在该病中发挥着重要作用。

通过测定第12周的FVC，GLPG1690显示出停止疾病进程的作用。另外，2017年8月报告的FLORA 2a期试验显示IPF患者对该药耐受性良好。Galapagos公司已从FDA和欧盟委员会（EC）获得GLPG1690治疗IPF的孤儿药地位。不过，GLPG1690仍是一种试验药物，其有效性和安全性尚未确定。

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、持续进行性的肺纤维化疾病，可导致肺部永久瘢痕。常见于40岁以上的成年人。美国和欧洲约有二十万IPF患者，正因如此，我们的候选产品GLPG1690从EC和FDA获得了治疗IPF的孤儿药地位。IPF患者的临床预后较差，诊断后生存期为2至4年。

目前没有药物能够治愈IPF，早期诊断和恰当照料是帮助治疗IPF患者的关键，现有的医疗治疗策略旨在延缓疾病进程并提高患者生活质量。对于患有进行性疾病且合并症较少的合适患者，肺移植可能是个选择。

监管机构已经批准Esbriet®(吡非尼酮) 和Ofev®(尼达尼布)用于治疗轻至中度的IPF。经证实，吡非尼酮和尼达尼布可以减缓IPF患者功能衰退速度，逐渐成为世界范围内的标准治疗。2016年，这两种药物的销售总额高达11亿美元，其中74%的全球营收来自美国。这些监管批准对IPF患者而言是一个重大突破。然而，这两种药物都不能改善肺功能，大多数患者的病情仍在持续发展。此外，这些治疗的副作用较大（例如腹泻、尼达尼布引起的肝功能检查异常、吡非尼酮引起的恶心和皮疹等）。因此，IPF仍是发病和死亡的主要原因，存在巨大的未满足医疗需求。我们预计，至2025年，获批IPF药物的全球销售额将增长至近50亿美元。

原文标题：Galapagos : announces ISABELA Phase 3 program in IPF

译：段骁睿、包洁、魏佳、王安意

审：陈同生、林萍萍、吴瑕

本文由罕见病发展中心（CORD）编译，转载请注明出处。