拜玛林公司宣布A型血友病1/2期研究治疗首位患者

拜玛林制药公司（BioMarin Pharmaceutical Inc.）前段时间宣布：试验性基因疗法Valoctocogene Roxaparvovec 1/2期临床试验 (BMN 270-203) 的首位患者开始接受用药，以评估该药物对于预先存在AAV5抗体的重度A型血友病（Hemophilia A）患者的治疗效果。

“使用valoctocogene roxaparvovec治疗首位对AAV5病毒衣壳呈血清反应阳性的患者是我们计划的重要一步，接下来我们将扩大可能从基因疗法获益同时携带抗体的重度A型血友病患者的数量和类型，”拜玛林公司全球研发总裁Hank Fuchs博士说，“这项研究的目标是确定valoctocogene roxaparvovec能否有效治疗已经具有AAV5病毒抗体的患者。

我们的最终目标是开发出一种积极疗法，从而使重度A型血友病各种亚型的患者都不再需要长期慢性治疗。”

该研究是一项非盲、单臂、滴定量递增（titer-escalation）试验，评估valoctocogene roxaparvovec治疗AAV5抗体反应阳性的重度A型血友病患者的安全性和有效性。预先存在AAV5抗体的患者被顺序招募进入两个滴定量组群，涵盖在血友病患者中普遍观测到的AAV5抗体滴定量水平范围。他们将接受剂量为6e13 vg/kg的药物治疗。

研究主要终点将对valoctocogene roxaparvovec的安全性做出评估，次要终点则包括治疗后的FVIII活性水平、需要FVIII替代疗法的频率和需要治疗的出血发作次数。

拜玛林公司也对GENEr8-1试验中使用的6e13 vg/kg剂量和GENEr8-2试验中再次使用的4e13 vg/kg剂量进行了评估，参与这两项全球3期临床试验的患者体内都无预先存在的AAV5抗体。

基因治疗是一种通过添加缺陷基因的纠正拷贝片段来修复基因问题的手段。其过程为：选择有效载体——即包含传递遗传信息的一小段DNA序列，并将功能基因插入到该载体中，从而使得功能基因能够被递送至目标细胞。随后，目标细胞可利用相应的遗传信息来表达机体所需的功能蛋白，潜在减少或消除疾病病因。

原文标题：BioMarin Announces First Patient Dosed in Phase 1/2 Study Evaluating Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy in Severe Hemophilia A Patients with Pre-existing AAV5 Antibodies

译：陈瑶、左右、邵达明    审：吴瑕、李梓齐

罗氏集团成员基因泰克公司（Genentech）前不久宣布：美国食品与药物管理局（FDA）已经接受其补充生物制品许可申请（sBLA），并授予HEMLIBRA®（emicizumab-kxwh）治疗无VIII因子抑制物的成人和儿童A型血友病（Hemophilia A）患者的优先审查资格认定。此次sBLA申请以来自3期HAVEN 3研究的数据为基础。FDA预计将于2018年10月4日作出是否批准的决定。

“A型血友病患者在疾病管理方面面临巨大挑战，可能需要改变日常生活以避免出血，同时需要适应药物治疗，”基因泰克公司首席医疗官兼全球产品开发主管Sandra Horning博士说，“我们认为，FDA授予HEMLIBRA优先审查资格认定的决定强调了该药在改进无VIII因子抑制物患者标准医护和减轻治疗负担（提供了更便捷的皮下注射剂型）方面的巨大潜力。我们期待与FDA合作，尽快将HEMLIBRA提供给所有A型血友病患者。”

在HAVEN 3研究中，无VIII因子抑制物的成人和12岁及以上青少年A型血友病患者每周或每两周一次接受HEMLIBRA预防性治疗，与没有接受治疗的患者相比，需要治疗的出血发作分别减少96% (p<0.0001) 和97%(p<0.0001)。

在该研究的额外治疗组中，曾在一项非介入性研究中接受VIII因子预防性治疗的患者改为接受HEMLIBRA预防性治疗，从而进行两种预防性治疗方案的患者内部比较（intra-patient comparison）。

基于患者内部比较，HEMLIBRA将需要治疗的出血发作减少了68%，且结果具有统计学意义（p<0.0001），使得HEMLIBRA成为首个疗效优于标准VIII因子预防性治疗的药物。在HAVEN3研究中，未出现与HEMLIBRA治疗相关的意外或严重不良事件（AEs），最常见的不良事件也与之前的研究一致。

HAVEN3研究中发生于5%及以上患者中的最常见不良事件包括注射部位反应、关节痛、普通感冒症状（鼻咽炎）、头痛、上呼吸道感染和流感。HAVEN 3研究的结果发布在5月召开的世界血友病联合会（WFH）2018年世界大会上。

FDA将优先审查资格认定授予那些有潜力明显改善严重疾病诊断、治疗和预防的药物。2018年4月，基于HAVEN 3研究的数据，FDA授予HEMLIBRA治疗无VIII因子抑制物A型血友病患者的突破性疗法资格认定。突破性疗法资格认定旨在推进药物的开发和审查，所授予的是那些用于治疗严重疾病而且初步证据表明可能提供比现有疗法更大改善的药物。HAVEN 3研究的数据也已经提交给欧洲药物管理局（EMA）等待审批，向全球其他监管机构的数据提交工作正在进行之中。

2017年11月，基于HAVEN 1和HAVEN 2研究结果，FDA批准HEMLIBRA用于存在VIII抑制物的成人和儿童A型血友病患者的常规预防性治疗，以预防或减少出血发作的频率。HEMLIBRA最近还获得了全球其他国家监管机构的批准，比如欧盟委员会2018年2月批准其用于存在VIII因子抑制物的A型血友病患者的常规预防性治疗。

A型血友病是一种遗传性严重疾病，患者血液不能正常凝固，导致无法控制和经常性的自发出血。美国约有20000名血友病患者，其中最常见的类型就是A型血友病，约50%-60%的患者罹患这类疾病的严重类型。

A型血友病患者缺乏或没有充足的被称为VIII因子的凝血蛋白。当健康人发生出血时，VIII因子将凝血因子IXa和X汇集到一起，这是血液凝固过程中的关键步骤。根据疾病的严重程度，A型血友病患者会频繁发生出血，尤其是关节和肌肉内部。这些出血会导致严重健康问题，因为它们经常会引起疼痛、慢性肿胀、畸形，活动能力下降和长期关节损伤。

治疗的一个严重并发症是患者会发展出VIII因子替代疗法的抑制物。该抑制物是人体免疫系统产生的抗体，会结合到并阻碍替代VIII因子的功效，使VIII因子难以达到足够抑制出血的水平。

原文标题：FDA Grants Priority Review to Genentech’s HEMLIBRA (emicizumab-kxwh) for People with Hemophilia A without Factor VIII Inhibitors

译：王贝宁    审：曹文东