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今天罗氏和PTC宣布其小分子脊髓性肌肉萎縮症（SMA）药物risdiplam（又名RG7916）在早期临床显示一定疗效。儿童患者使用risdiplam两个月后疗效指数升高5.5点，四个月、六个月分别升高12.5和14点，这比百键和Ionis的反译RNA药物Spinraza同样时间段的3、8、10点看上去略好，与AveXis的基因疗法AVXS-101的10，15，19点类似。受此消息影响PTC上扬27%，而百键和Ionis分别下滑6-7%。

药源解析

SMA是一种罕见的遗传病，发病率约万分之一，但致死率极高，是婴儿头号杀手。SMA由于SMN1失活变异造成，但人体还有一个序列极其相近的SMN2基因。但这个基因由于7号外显子缺陷令mRNA剪接发生错误，导致只有15% SMN蛋白有足够功能。Risdiplam是通过表征筛选得到的药物，最近的化学生物学研究显示这个分子与7号外显子结合改变其构象，从而与剪接调控蛋白更好结合、增加蛋白表达量。这和Spinraza、AVXS-101的自下而上的理性设计完全不同，显示表征筛选在现在黑科技盛行时代仍然有用武之地。2011年罗氏的科学家总结药物的发现途径，结果令人惊讶，即使在研发向靶点为中心高度倾斜的现在，当时通过表征筛选得到的首创新药仍然超过从靶点开始找到的新药。现在因为化学生物学的进步，表征筛选后寻找带来表征变化的治疗靶点相对容易，令这个模式更加如虎添翼。

现在通过小分子调控RNA功能也是一个正在兴起的新方向，很多大药厂和生物技术公司都在开始这方面的工作。去年包括辉瑞、赛尔基因等投资者出资3800万美元成立的Arrakis最为高调。当然这个领域现在还处于早期，RNA结合腔与蛋白完全不同，筛选、平价也不如蛋白药物成熟。PTC的另一个RNA调控剂、杜氏营养肌不良症（DMD）药物Translarna (ataluren) 大起大落多次，晕车的投资者根本不敢靠近。但是小分子调控RNA现在已经成为一个颇具雏形的新方向，今天这个结果无疑会给这个新兴技术平台一针强心剂。

Spinraza已经上市，是世界上最贵的药物之一，虽然是罕见病药物但上市第一年即成为重磅药物。这个药物需要每四个月从脊髓注射一次，对婴儿来说是个负担。AVXS-101是基因疗法，可能只要使用一次就维持很长时间。但AVXS-101使用一个叫做AAV9的病毒载体，这个载体高浓度可能有严重毒性，去年这个问题曾引起业界不小震动。基因疗法虽然也正在高速发展，虽然递送和毒性逐渐得到解决、但其不可逆性和持久性这两个虽然貌似自相矛盾弱点是这个技术软肋。小分子药物尽管存在诸多不足，但口服方便性和快速可逆性是两个关键优点，尤其对于儿童患者。

今天这个并不起眼的事件背后的内容还是不少的。罗氏、辉瑞这样大公司过去极少参与SMA这样的疾病，诺华今年收购了AveXis、赛诺菲收购健赞并今年出资10亿将罕见病研发外包给Ionis，罕见病俨然已经成为大药厂与生物技术公司争夺的领地之一。RNA、DNA药物代表现在最前沿技术创新，经历无数苦难，但不仅经常出现SMA、血友病领域这样RNA、DNA药物自相残杀局面，而且一旦小分子药物显示类似疗效这些黑科技使用不方便劣势立即成为致命弱点。今年辉瑞收购的小分子家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）药物Tafamidis在一个三期临床达到一级终点，令RNA药物争对手Ionis和Alnylam当天分别下滑4%和8%。现在基因测序、大数据分析进展迅速，新靶点发现技术也随之迅速完善，但表征筛选仍然可以提供高质量先导物和药物。蛋白靶点据估计已经所剩无几，但RNA提供了更广阔的成药空间。现在有多少RNA可能成为药靶尚无可靠估计、但无疑增加了药物发现的维度，很多非成药蛋白靶点可能通过RNA调控剂调控。新老技术、大小企业你中有我、我中有你的博弈令人目不暇接。