医学研究人员识别出一种调节红细胞中血红蛋白生成的关键信号蛋白，为治疗镰状细胞病（Sickle Cell Disease，SCD）的未来创新药物提供了可能的靶点。在培养的人类细胞中进行的试验结果显示，阻断该信号蛋白可以减少SCD特征性的镰状化，即扭曲红细胞的形状，也是该病名称的由来。

研究共同领导者、费城儿童医院（Children’s Hospital of Philadelphia，CHOP）科学家Gerd A. Blobel博士表示，“我们发现了一种在红细胞中具有活性的特异性蛋白，有可能成为该病的‘药物可作用的（druggable）’靶点，患者或只需服用小分子药物就能治疗SCD。”Blobel博士和研究共同领导者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院Junwei Shi博士7月19日将他们的发现在线发表于《科学》（Science）杂志。

该信号蛋白或激酶，名为HRI，已知能调节血红蛋白（红细胞的载铁成分）的生成。新的研究结果揭示出该蛋白在“血红蛋白转换”过程中意想不到的作用。“血红蛋白转换”是一种通常发生在新生儿身上的过渡过程，在此期间，红细胞从产生胎儿血红蛋白转变为产生成人形式血红蛋白。导致SCD的突变存在于成人形式血红蛋白中，这也是为何该病只在出生后影响患者的原因。

SCD突变会导致细胞呈现异常的新月形，阻塞血管、影响器官功能，带来痛苦、甚至有时危及生命的后果。血液学家早已发现，与成人血红蛋白相比，胎儿血红蛋白比例较高的SCD患者病情严重程度较轻。药物羟基脲能够增加胎儿血红蛋白，是目前的标准医护方案，但并非对所有患者有效。因此，目前研究人员在寻找更优方案。

Blobel博士和Shi博士依赖于使用CRISPR基因编辑技术的筛查工具。Shi博士之前开发出这种工具，用于在不干扰整个基因功能的情况下研究基因的特定功能域。在此次特定的筛查中，研究人员关注于一类包括蛋白质激酶的结构域，这些酶可能被小分子抑制。

上述筛查使得研究人员发现HRI作为激酶会帮助沉默成人红细胞中胎儿血红蛋白的生成。此外，通过识别一种已知会抑制胎儿血红蛋白的HRI-调节的转录因子，他们的发现为HRI如何抑制胎儿血红蛋白生成的谜题添加了新的解释。当他们选择性地敲除HRI的功能时，提高了红细胞中的胎儿血红蛋白水平。

更重要的是，研究人员能够减少SCD患者血液中红细胞的镰状化，而不影响细胞的活力或成熟，提示机体对HRI功能丧失具有良好的耐受性。

在概念验证实验中，Blobel博士和Shi博士进一步探索了一种抑制HRI的药物在与其他旨在提高胎儿血红蛋白的药物联合使用时是否更有效。研究人员还将HRI抑制与已知会增加胎儿血红蛋白的实验性药物泊马度胺（pomalidomide）相结合。在细胞培养中，联合使用HRI抑制和泊马度胺的效果优于单独使用，支持SCD联合疗法的想法。

Blobel博士补充道，该研究发现的另一个潜在应用是（治疗）另一种遗传性血液病，即同样涉及异常血红蛋白的β地中海贫血（beta-thalassemia）。尽管多种不同的突变都会导致β地中海贫血，但子组患者或将获益于未来靶向HRI的治疗。”

Blobel博士说：“我们的长远目标是继续进行深入研究，以评估该方法能否改善患者的临床结果。就目前的情况看，我们的研究表明HRI是血红蛋白类疾病新疗法的潜在靶点。”

外文：Enzyme Identified as Possible Novel Drug Target for Sickle Cell Disease, Thalassemia