21世纪初，基因和细胞治疗的风险收益仍然被认为不那么明确，并且存在许多疑点和悬而未决的问题。真正的转折点发生在2017年下半年，FDA连续批准了3项基因/细胞疗法，分别是Novartis（诺华）的Kymriah、Kite Pharma的Yescarta和Spark Therapeutics的Luxturna。
美国的批准极大地增加了投资机构和大型制药公司的胃口，2017年纯细胞和基因治疗领域的投资比2016年增加了将近78％。
而早在2012年和2016年，欧洲已经批准了两项治疗罕见疾病的基因疗法，分别是UniQure公司的Glybera和葛兰素史克（GSK）的Strimvelis。虽然由于销售不佳，Glybera下市、Strimvelis出售，但也可以看出欧洲监管部门对于相关疗法的积极态度，以及欧洲相关产业的蓬勃发展。
上周，欧洲基因和细胞治疗协会（ESGCT）第26届年会在瑞士洛桑举行，会上公布了各大药企相关产品的最新进展。为了紧跟国际的步伐，小编对一部分数据进行了汇总。
——uniQure
主要候选产品：AMT-061（B型血友病）
提供了新的数据证明：使用500升一次性搅拌釜反应器制造基因疗法的能力。
此前，基因疗法领域的先驱者uniQure在马塞诸塞州列克星敦建立了最先进的制造工厂，使用其专有的基于昆虫细胞的杆状病毒表达载体系统（BEVs），正在进行临床批次腺相关病毒（AAV）基因疗法的生产。
最近，该公司开发了500升搅拌釜反应器工艺，该工艺有可能显著提高制造能力及可扩展性，分析表明：与较小规模的波动反应器相比，产品的整体工艺性能、生物活性、含量和产物纯度相当。
uniQure首席运营官Scott McMillan博士说：“AAV正成为基因疗法的首选载体，导致对更大患者群体推进新疗法的需求增加。我们相信uniQure专有的制造平台在大规模商业化生产上具有显著优势。”
——Intellia Therapeutics
CRISPR三大上市公司之一的IntelliaTherapeutics专注于开发CRISPR/Cas9技术的在体和体外基因疗法，此次大会上公布了三个项目的新数据。
首次展示了CRISPR介导的肝脏转基因插入
在Intellia和Regeneron Pharmaceuticals的合作中，研究人员将CRISPR/Cas9的模块化脂质纳米粒子（LNP）传递系统与模块化腺相关病毒（AAV）插入模板相结合，以达到小鼠基因表达超治疗水平（水平高于临床设置）。
以因子9（F9）作为模型基因，该团队展示了第一个稳健、有效的CRISPR介导的靶向肝脏插入。F9是编码因子IX（FIX）的基因，因子IX是一种血液凝固蛋白，在血友病B患者中经常缺失或缺陷。
使用Intellia专有的双向模板，研究人员在单剂量后检测到肝细胞中> 50％的杂合mAlb-hF9转录物。当使用野生型或超级功能型F9时，预计循环中人FIX蛋白水平> 30,000 ng/mL，大约相当于能够预防血友病B患者出血事件的40-300倍FIX水平。此外，研究人员能够通过调节LNP或AAV剂量来改变FIX水平，并且在整个12周的观察期间，表达水平保持稳定和持续。
Intellia的α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的临床前体内计划重复了这种方法，这是一种与SERPINA1基因突变相关的肝脏遗传性疾病，可导致肝脏和肺功能障碍。研究人员使用CRISPR/Cas9组分的LNP-AAV递送组合插入编码SERATA1基因的供体模板DNA，使得小鼠的血液蛋白中SERPINA1水平恢复至人类正常肺功能所需量。
ATTR计划的非人类灵长类动物新数据
Intellia还在其转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）计划中提供了非人灵长类动物（NHP）研究的新数据，进一步证明了肝脏编辑和转甲状腺素蛋白（TTR）蛋白质减少之间的高度相关性。
ATTR是由TTR基因中约136种不同突变之一，引起的全身性、衰弱性和致命性疾病。该公司发现，NHP的肝脏编辑率仅需~35-40％就可以实现治疗上有意义的TTR水平降低，特别是TTR蛋白质降低> 60％。
该数据还证明：Intellia专有的模块化LNP递送系统具有瞬态特性，可以迅速从循环中清除，所有的CRISPR/Cas9组分在给药后5天内即检测不到。此外，无需重复给药，编辑率在6个月内持久。
急性髓性白血病（AML）计划的数据更新
Intellia和OSR正在合作开发最佳的CRISPR编辑T细胞，这些T细胞针对WT1的特定表位，WT1是一种肿瘤相关抗原，在多种不同肿瘤类型中过表达。Intellia的第一个细胞治疗肿瘤靶标是WT1，用于治疗AML和其他潜在的血液恶性肿瘤，以及实体瘤。
根据此次大会提供的体外数据显示，CRISPR/Cas9编辑能敲除超过90％的内源性T细胞受体（TCR）。此外，随后WT1特异性转基因TCR的转导使得插入的TCR在分离的细胞毒性T细胞（CD8 +T细胞）中高表达（纯度超过95％）。T细胞是完全功能性的，并且特异性地杀死表达WT1抗原和HLA-A * 02:01等位基因的白血病癌细胞。
该公司针对多个WT1表位和人白细胞抗原（HLA）等位基因的另外几种TCR正在研究中，包括进行体外和体内功能测试。
——Adverum Biotechnologies
Adverum Biotechnologies专注于严重罕见和眼部疾病的未满足医疗需求，提供了主要候选疗法ADVM-022在湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）NHP模型中的长期疗效数据，被选为此次ESGCT年会最高评分的摘要之一。
虽然目前的一代抗血管内皮生长因子（VEGF）单一疗法，如阿柏西普（aflibercept），在wAMD的治疗中具有极大的价值，但它们确实存在一定的局限性，包括持久性。频繁就诊和重复给药的需要给许多患者带来了负担。由于这种负担，一些患者获得的治疗不足，这可能导致不理想的结果。
ADVM-022，一种具有潜在长期持久性的单次玻璃体内注射的抗VEGF基因疗法，有望从根本上改变wAMD患者的治疗选择。公布数据：
·在剂量范围为2x10^11至2x10^12vg/眼睛的NHP中，单次玻璃体内施用ADVM-022提供了阿柏西普的眼内稳定表达，给药后约3-4周其水平与阿柏西普重组蛋白注射眼中测量到的水平相当；
·为了预防潜在的炎症反应，使用泼尼松进行预防性全身治疗导致眼内阿柏西普水平具有降低的趋势；但在给药后56天和约两年内观察到的水平仍然在阿柏西普重组蛋白的治疗窗内。
Adverum的首席科技官Mehdi Gasmi博士说：“我们非常高兴能在ESGCT上展示这些强大的临床前数据，这非常令人鼓舞并证实了ADVM-022的潜力。最近的FDA快速通道指定将使我们能够加速这一极具前景的基因疗法发展计划。我们期待本季度启动剂量递增的第一阶段研究。”
——Voyager Therapeutics
Voyager Therapeutics进展最快的是针对帕金森病的基因疗法VY-AADC，目前正在进行2期临床试验。此次大会中，该公司提供了两项开发计划的临床前数据。
亨廷顿氏病：VY-HTT01
一种针对壳核和丘脑的新型传递范例，显著减少了NHP大脑的深层组织（尾状核、壳核和丘脑）和外层（皮层）中的亨廷顿蛋白或HTT基因表达。
VY-HTT01在尾状核中平均降低了68％的HTT信使RNA（mRNA），在壳核中降低了67％，在丘脑中降低了73％，并且皮质神经元中降低了32％。
肌萎缩侧索硬化症：VY-SOD102
通过VY-SOD102一次性实质内输注到脊髓，显著减少了小型猪脊髓中的超氧化物歧化酶1（SOD1），该模型具有与人类长度和直径相似的脊髓。
在颈部和胸部区域的脊髓中，SOD1 mRNA分别平均减少了70％和50％，这两个区域对于呼吸功能是至关重要的。此外，SOD1 mRNA在宫颈的注射部位附近减少了82％，在腰椎区域减少了22％。
——Homology Medicines
作为基因治疗公司的后起之秀，Homology Medicines在基因编辑工具大行其道的当今，号称其不需要基因编辑工具就能够完成高效的体内基因编辑，并且临床前研究数据展现出安全性与有效性。今年3月，该公司首次公开招股（IPO），共募集资金1.44亿美元。
该公司使用是一种高效的AAV载体，即人造血干细胞衍生的AAV（AAVHSCs），精确有效地递送基因疗法或无核酸酶基因编辑的体内遗传药物。
ESGCT年会上，该公司公布了单剂量基因治疗候选药物针对苯丙酮尿症（PKU）的长期疗效数据。苯丙酮尿症（PKU）是一种由PAH基因突变引起的罕见遗传性先天性代谢错误。目前的护理标准是一种限制性很强的饮食方案，但并不总是有效。如果不及时治疗，PKU可导致进行性和严重的神经损伤。
在临床前疾病模型中，单次注射基因疗法候选药物后，PKU的替代生物标志物苯丙氨酸（Phe）在48周内持续减少至正常水平。重要的是，酪氨酸水平增加；酪氨酸是苯丙氨酸代谢的天然副产物，是产生神经递质所必需的。此外，动物模型的毛色改变，这表明黑色素生成，这是苯丙氨酸代谢的副产物。
Homology公司计划在2019年启动并报告针对PKU成人患者的1/2期基因治疗试验的初步临床数据。
参考出处：
https://globenewswire.com/news-release/2018/10/18/1623255/0/en/Homology-Medicines-Presents-Long-Term-Efficacy-Data-of-a-Single-Dose-of-Gene-Therapy-Development-Candidate-for-Treatment-of-Phenylketonuria.html
