研究范可尼贫血（Fanconi anemia，FA）的儿科研究人员最近创造出一种新方法来阻断驱动该病的异常信号。这项在动物和人脐带血干细胞中得到的概念验证发现，可能为更好地治疗这种经常致命的儿童罕见血液病奠定基础。

该研究9月25日在线发表于《自然·通讯》（Nature Communications）期刊。

“我们表明了FA中一种异常的蛋白质如何扰乱关键生长通路并破坏骨髓产生血细胞的能力，”该研究领导者、费城儿童医院血液学研究员Wei Tong博士说，“FA研究人员之前没有意识到这一生长通路在该病中的作用。由于治疗其他疾病的药物可以控制这一通路，这可能是开发新疗法的重要机遇。”

由于遗传的基因突变会引发骨髓衰竭，减少FA中的红细胞计数，直到最近，该病患儿依然很少能活过10岁。他们是白血病和一些实体瘤的高危人群。为了生存，大多数患儿最终需要接受骨髓移植，但这种骨髓移植比治疗其他疾病的更具挑战性。

FA是由DNA拷贝机制错误引发的。每次细胞分裂，DNA中编码的遗传信息都会复制并分发给子细胞。多年来，科学家们已经发现FA是由22个共同运作以保护遗传信息完整性的FA蛋白中的一个蛋白发生突变引起的。正常情况下，范可尼蛋白就像拼写检查器，能够检查错误和损坏，如果出现问题就停止拷贝。这在骨髓中是特别重要的，骨髓中的干细胞在产生新的血细胞时需要频繁分裂。

如果突变导致无法进行“拼写检查”，那么复制机制就会持续堵塞，错误不断累积，最终无法修复地破坏DNA。不幸的是，通过介入来修正复制机制是困难的。基因疗法在治疗其他血液病方面已经表现出前景，它需要提取骨髓细胞，进行修复然后将其重新移回患者体内。然而这个过程对于骨髓细胞脆弱的FA患者来说是很困难的。

这项新研究提出了一种解决这一问题的不同方法。研究人员使用了一种缺少Fancd2（Fancd2是FA通路的关键蛋白质）的FA小鼠模型。与FA患者相似的是，这些小鼠也表现出DNA损坏和血液干细胞活性受损。此外，骨髓细胞不能很好地移植。

Tong和同事们发现，抑制调节性蛋白质Sh2b3/Lnk能够恢复异常骨髓细胞在小鼠中移植和生长的能力。抑制Lnk还改善了血细胞的增殖和存活，并能显著提高基因组完整性。

“我们预期抑制Lnk将恢复FA细胞修复DNA损伤的能力，但事实并非如此，”Tong说，“相反，抑制Lnk稳定了停滞的复制机制，允许受影响的细胞继续复制DNA，以防止小错误发展成灾难性故障。”

她补充道：“这一发现最振奋人心的方面是Lnk是一种众所周知的生长通路的一部分，而该通路可以通过现有治疗其他疾病的药物进行调节。”该通路即TPO/MPL/JAK2，已经成为药物eltrombopag和romiplostin的靶点，用于治疗血液疾病特发性血小板减少性紫癜（ITP），eltrombopag还用于治疗再生障碍性贫血。Tong表示，专注于该生长通路也许能够最终打开为FA患儿提供更好疗法的大门。

Tong和同事们将继续进一步探索FA动物模型和人类LNK基因的相互作用，其相关蛋白质及造血干细胞。“我们的最终目的是将我们的知识转化成疗法，以治疗FA和骨髓衰竭引发的众多疾病，”她总结道。

外文：Targeting abnormal signals suggests novel method to treat a rare childhood blood disease