在一篇最近发表于《白血病》（Leukemia）杂志的论文中，南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究者们报告：一种新化合物可以在细胞培养和临床前模型中增强蛋白酶体抑制剂（PIs）治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）的疗效。

尽管这种新型联合用药方案的有效性和安全性需要在人体研究中加以验证，但这些临床前发现是非常有前景的，提示它可能有助于克服MM中的PI耐药性。

大部分MM患者最终会产生对PI的耐药性。为了解决这一问题，MUSC研究团队筛选了数以千计的化合物，希望可以找到和PI联合使用时能够协同杀死PI-耐药性骨髓瘤细胞的化合物。

该团队由MUSC细胞和分子药理学&实验治疗学系助理教授、霍林斯癌症中心成员Nathan G. Dolloff博士领导。该团队识别出一种分子，化合物E61，能够放大几种FDA批准的PIs对耐药性MM细胞的（杀伤）效果。

有趣的是，该化合物不会杀死更多的正常细胞，提示该药对恶性肿瘤细胞具有选择性。这种新的分子自身以及和PI硼替佐米联合使用时都能显著延长小鼠模型的中位生存期，对于一种尚未经过化学修饰的化合物来说，这是惊人的结果。

该团队随后开始了一项构效关系（SAR）研究，制造并测试了数以百计新的E61衍生物。SAR研究使得研究人员能够了解该分子那些部分对其活性起着关键作用，并指导他们通过赋予其更好的效力和成药性而改进该化合物。这些研究最终开发出领先候选产品E64FC26。

随后，研究团队对这种领先候选产品的药理特性进行了评估，并在多种MM小鼠模型中显示出活性。与未接受药物治疗或仅接受PI单药治疗的小鼠相比，E64FC26联合PI延长小鼠生存期的效果最佳。

“该研究中最有价值的发现之一是表明该化合物联合PI在动物体内也有效，”论文第一作者、Dolloff实验室博士后研究员Reeder Robinson博士说，“一种化合物可以在细胞培养皿中对肿瘤细胞产生很好的疗效，但在小鼠中测试时可能因多方面原因而没有作用。”

MM是一种浆细胞癌症。浆细胞是一种位于骨髓中的白细胞，正常情况下负责产生帮助免疫系统抵御感染的抗体。癌变的MM浆细胞会产生和分泌高水平的抗体蛋白质，使它们容易受到蛋白质平衡紊乱的影响。这也是PIs被认为可以有效治疗MM的原因。蛋白酶体在细胞内相当于一个分子垃圾处理站，分解过量的蛋白质或者因合成错误或细胞压力损伤而错误折叠的蛋白质。PI治疗能够阻断蛋白酶体的这种重要功能，导致功能异常的蛋白质在细胞内堆积，这对于大量产生蛋白质的MM浆细胞具有毒性。然而，MM细胞最终却会通过各种机制来适应这种治疗并产生耐药性。

化合物E61可以使MM细胞更容易受到PIs的影响，但最初该研究团队并不知道原因。为了识别该化合物的分子靶点，研究团队运用“点击”化学来标记E61化合物，然后用多肽质谱指纹方法来寻找E61所结合的特定蛋白质。他们发现E61的主要靶点是一组被称为蛋白质二硫化物异构酶（PDIs）的蛋白质。PDIs对新合成蛋白质的适当折叠很重要，而E61的主要作用正是错误折叠蛋白质的累积和未折叠蛋白质应激反应通路的激活。在正常情况下，错误折叠蛋白质会被送到蛋白酶体降解，但E61联合PI会阻断这一过程，导致两类药物之间强烈的协同作用。PDI是一种新兴的癌症和其他疾病药物靶点。PDI抑制剂之前已经有过报道，然而由于各种限制而未能进入临床试验。

“PDI是一个有吸引力的抗癌药物靶点，但好的PDI抑制剂一直难以找到。我们发现的这些化合物有很多优势，包括高效力和良好的成药性。我们希望这些优势能够最终转化为有效药物来帮助患者们，”Dolloff博士说道。

该研究计划接下来的步骤是完成领先化合物E64FC26的优化和临床前开发，目标是开始治疗MM的临床试验。其他的近期目标是分析E64FC26结合PDI的精准模型，这将为PDIs的成药性提供关键见解。深入理解E64FC26如何结合到它的靶点，将使得该分子的优化工作更容易进行，从未开发出甚至更强效和特异性的临床候选药物。

“这项研究的优势之一是我们跨越了几乎整个药物发现过程，”Dolloff博士说，“我们筛选了数以千计的化合物，找到了一种令人兴奋的分子，发现了它的结合靶点，合成了数以百计的衍生物来得到更好的药物并进行了动物研究。这项研究包含了从生物化学、细胞生物学到药物化学和动物药理学的方方面面。尽管在将这种药物推进到人体临床试验之前还有很多工作要做，但这已经是一个非常有成就感的项目，我期待着接下来的研究。”

外文：New drug candidates reverse drug resistance in multiple myeloma in preclinical models