编者按：科学的新突破，如基因和细胞疗法，为医学研究人员提供了开发疾病治疗方法的新途径，以实现未满足的医疗需求。其中一种缺乏有效疗法的疾病是杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种遗传性疾病，患者缺乏抗肌萎缩蛋白，后者对稳定肌细胞膜至关重要。没有功能性抗肌萎缩蛋白，肌肉细胞易受损伤并逐渐死亡。患者从幼年开始就出现进行性肌肉无力，通常在十岁以前失去活动能力，最终出现呼吸和心脏衰竭。目前，没有有效的DMD治疗方法。

但是，一家总部位于加利福尼亚州比佛利山庄的细胞疗法公司Capricor Therapeutics正试图改变这种状况。Capricor于2005年成立，正在开发CAP-1002，这是一种现成的心脏细胞疗法，目前处于治疗DMD的临床开发中。Capricor的联合创始人兼首席执行官是Linda Marban博士，她将自己在心脏研究方面的专业知识与商业经验相结合，领导该公司开发新疗法的研究和推广工作。

最近，药明康德开启了细胞疗法访谈专题，并与Marban博士进行了一次详谈。在分享中，Marban博士向我们介绍了Capricor如何利用细胞疗法为患者带来新疗法，其中特别谈到了DMD的细胞疗法。

Linda Marban博士：我也很高兴有机会得到药明康德的专访。Capricor Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，致力于发现、开发和推广用于治疗罕见疾病的“first-in-class”生物疗法。Capricor的主要候选药物CAP-1002是一种同种异体的细胞疗法，它由供体心脏组织制造，然后储存直至需要时使用。CAP-1002由同种异体心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。

CAP-1002目前正在进行治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的临床开发，这是一种严重的遗传疾病，患者通常在30岁之前出现肌肉退化并导致死亡，最常见的死因是心力衰竭。在全球各国，DMD的发病率是每3,600名男性中会有1名患者。美国大约有15,000名DMD男性患者，全球这一数字是20,000名。DMD的治疗方案有限，目前无法治愈。

▲CAP-1002的作用机制（图片来源：Capricor公司官网）

CAP-1002对于防止与DMD相关的心脏恶化非常有效，迄今已显示出改善DMD患者心脏瘢痕或纤维化以及心脏功能的功效。CAP-1002还显示出有效的免疫调节活性，这意味着它有望通过调节免疫系统的活性以促进细胞再生。其组成部分CDC已成为100多篇经同行评审的科学论文的研究对象，并已在多项临床试验中应用于约140名人类受试者。

Linda Marban博士：我们的第一个临床试验，HOPE-Duchenne，发现DMD晚期的男孩和年轻男性在接受单次冠状动脉内CAP-1002治疗后，心脏结构和功能以及骨骼肌功能均有显著和持续的改善。Capricor现在正在进行CAP-1002的2期临床试验，称为HOPE-2。这是一项随机，双盲，安慰剂对照的临床试验，针对DMD晚期患者静脉注射CAP-1002。为了评估CAP-1002持续性提供临床改善的潜力，HOPE-2试验将测试每隔三个月给予重复静脉注射剂量的安全性和有效性。

▲CAP-1002靶向DMD的多种疾病进程（图片来源：Capricor公司官网）

HOPE-2的主要疗效终点是患者执行与日常生活相关的手部能力相对变化，这对他们的生活质量很重要。这些能力将通过对DMD患者的骨骼肌功能的测试来测量。HOPE-2将专注于上肢表现测试（PUL）的中位水平，即使用从肘部到手指的肌肉的能力，这对于操作轮椅和执行其他日常功能至关重要。

临床前研究越来越多地发现由CDCs分泌的细胞外囊泡或外泌体是我们细胞疗法CAP-1002的活性成分。外泌体是纳米大小、膜状的囊泡或气泡，由细胞分泌并含有生物活性分子，包括蛋白质、RNA和微RNA。它们充当调节邻近细胞功能的信使。例如，我们发现外泌体在DMD的小鼠模型中有效地增加运动能力和肌肉活动。我们还发现，CDCs分泌的外泌体减少了肌肉纤维化，这种纤维化会导致DMD患者的肌肉功能丧失。而且，这些外泌体还可以在DMD小鼠模型中促进活化T细胞的增殖，T细胞有助于调控身体的免疫反应。

Linda Marban博士：对于Capricor的细胞疗法CAP-1002不是的。我们进行了一项临床前临床研究，评估了旁分泌因子和细胞外囊泡（也称为外泌体）的生物学作用机制，这些细胞外膜囊泡由CDCs分泌。我们发现外泌体负责CAP-1002的免疫调节作用。我们正在开发这些专有的细胞外囊泡，用于另一种疗法CAP-2003，我们相信它有可能用于基因编辑，向细胞提供基因疗法。

Linda Marban博士：我们很高兴看到这些纳米尺寸囊泡的力量开始被学术界和生物技术界所认可。基本上我们和其他人开发的外泌体用于三个基本目的。首先，它们可以被开发为一种测量或诊断工具，你可以获取血液样本，分离外泌体并提高对疾病过程的理解。其次，它们正在被开发为治疗药物，这是CAP-2003（我们基于外泌体的疗法）的治疗策略之一。这个想法是人们可以利用细胞的力量而不使用脆弱的细胞本身。在CAP-2003中发现的外泌体类型可以实现细胞的所有功能。为此，我们正在对CAP-2003进行多种临床前适应症的研究，包括最近与美国陆军外科研究所（USAISR）的合作，以评估CAP-2003是否可以帮助在战场上可能发生的外伤相关伤害，受伤后引发严重炎症。我们与USAISR签订了合作研发协议，将使用我们的CAP-2003产品进行研究。最后，外泌体可以用作蛋白质、基因和几乎任何可以包装到外泌体中的物质的递送载体。我们正积极致力于把外泌体作为基因和其他疗法的给药载体。

Linda Marban博士：制造是一项挑战，特别是在高度城市化的地区寻找制造场所，如Capricor所在的洛杉矶，因为房价高导致研发空间有限。我们专注于扩大细胞制造工艺，这将有助于将新型细胞疗法CAP-1002推向市场，确保我们能够制造足够数量的细胞以满足产品推广的需求。我们已与国家器官采购组织达成协议，获得所需的捐赠心脏组织，以帮助确保我们能够满足在研治疗方法的需求。

▲Capricor公司的研发管线（图片来源：Capricor公司官网）

Linda Marban博士：基因疗法涉及遗传物质的转移，遗传物质可以潜在地纠正遗传疾病；细胞疗法涉及细胞转移，这种转移可以为患者提供治疗益处。就我们的细胞疗法CAP-1002而言，我们相信它可以与目前在研的治疗DMD的基因疗法相辅相成。CAP-1002已经在临床前和临床研究中显示，它有助于保持和加强DMD晚期患者的骨骼和心肌功能。正在开发的基因疗法可能会改变DMD患者的疾病进程，但是对于晚期的老年患者，基因疗法仍然面临许多未解答的问题，例如是否可以重新给药，是否存在免疫并发症的可能性，以及能否满足所有有需要患者的需求。

初步临床数据表明，基因治疗可以解决DMD的潜在遗传原因——抗肌萎缩蛋白基因突变，这会导致抗肌萎缩蛋白缺乏或几乎不存在，这是肌肉细胞保持完整所必需的蛋白。Capricor的细胞疗法可以通过减轻炎症和改善细胞的生物能量来补充这种疗法，减少整个疾病持续期间的炎症过程。临床前和临床研究已经表明，CAP-1002具有强烈的免疫调节作用，这意味着它可以调节免疫系统，形成健康的肌肉，并具有抗纤维化作用，从而减少DMD导致的疤痕。因此，CAP-1002可以很好地为DMD晚期患者提供额外的治疗益处，因为纤维化可能降低基因治疗的潜在有效性。

Linda Marban博士：作为一家致力于罕见和孤儿疾病的公司，Capricor实际上具有一些监管方面的优势。我们已获得多项FDA授予的资格认定，它们可加快开发和审评CAP-1002的上市申请，为Capricor带来竞争优势。其中的孤儿药资格使公司拥有CAP-1002批准后的七年市场独家经营权。而罕见儿科疾病认定则意味着如果CAP-1002首先被批准用于DMD，公司可以获得优先审评券，以加快未来其他潜在疗法的审批。再生医学先进疗法（RMAT）认定，使疗法有资格获得与突破性疗法认定的药物相同的权利，以加快开发和审查上市申请——包括增加与FDA的会面机会，早期互动以讨论任何潜在的替代或中间终点，以及支持加速批准的可能性。RMAT认定是根据21世纪治愈法案建立的加速计划，促进用于治疗严重和危及生命的疾病和病症的再生医学产品的开发和批准。