一项研究报告称，在尿液中发现的细胞外RNA可能能够作为非侵入性检查生物标志物，用于观察肌营养不良症患者（特别是那些成人发病的强直性肌营养不良和更常见的DMD形式）对治疗的反应。这些RNA的尿液样本检查也可以减少对这些患者和其他患有类似疾病的患者进行侵入性检查如肌肉活检。

一项名为“人体尿液中细胞外mRNA的分析揭示了肌营养不良的剪接变异生物标志物”的研究发表在了Nature Communications杂志上。

经过一系列复杂的步骤，基因中包含的所有遗传信息最终都会转化为蛋白质。DNA首先被转化为前信使RNA（前mRNA），然后被加工成成熟的mRNA分子。该过程称为RNA剪接。一旦mRNA分子产生，就开始被翻译为蛋白质。在剪接过程中，内含子（前mRNA的不编码蛋白质的部分）被移除，外显子（作用的部分）连接在一起。这种现象允许单个基因产生许多不同的蛋白质。

影响RNA剪接调控的突变（剪接调控将mRNA的错误部分删除）可导致强直性肌营养不良等疾病——成人最常见的肌营养不良症发病形式。存在两种类型的强直性肌营养不良，每种都由不同的基因突变引起：DM1和DM2。

在DM1患者中，肌肉活组织检查中的mRNA剪接结果可用于评估疾病严重性，并且DM1小鼠模型中的mRNA剪接结果可指示给定疗法的潜在益处。

但是活检是有创性的，因此需要无创性的生物标记来反映疾病的严重程度和治疗效果。这样，既能更好地治疗患者，又能鼓励更多人参与潜在疗法的试验。例如，最近结束的针对DM1患者的反义寡核苷酸（ASO）疗法——IONIS-DMPKRx的1/2期临床试验（NCT02312011）参加的人有限，部分原因在于——研究人员写道——它“需要参与者同意多个肌肉活检以监测响应疗法的剪接结果”。

细胞外囊泡（EVs），即包含mRNA的小区室，作为细胞通讯的一种形式被细胞释放和摄取。EV也通过尿液排泄并存在于血清中，并且已经作为某些癌症和其他疾病的遗传生物标记。有趣的是，骨骼肌细胞也会释放EV。

研究人员评估了人体血液或尿液中的细胞外RNA（exRNA）剪接产物是否具有足够的敏感性和特异性，以在DM1中用作疾病活动性的生物标记，或监测一种治疗剂。  通过对比40名DM1患者、15名其他肌肉疾病患者（12名DMD与3名BMD患者）和29名健康人对照尿液中的exRNA发现，DM1患者中的10个mRNA分子被选择性的以一种独特的方式拼接在一起，而这种分子大多数在之前的肌肉活检中已被检测到，包括着10个mRNA分子的生物标记测定可以完全在受试者中鉴别出DM1患者。

马萨诸那州总医院神经科的本研究第一作者ThurmanWheeler医生在一次新闻发布会中说到。“我们的发现为药物研究提供了一个简便、无痛、便宜的实验方法，这可减少甚至不需要肌肉活检来追踪疾病进展和治疗效果”

研究者也发现到exRNA拼接模式在未治疗的DM1患者中在几个月之内无变化，可能暗示了这些RNA分子能精确的反映疾病情况和治疗效果。Wheeler说道：“通过监测尿液中exRNA的含量能确定某种药物是否作用到了它的治疗靶点，并且该结论能早在患者肌肉功能显示临床效果之前就可以得出。另外该监测还能及早确定是否需要调整剂量，而这些优势是侵入性的肌肉活检所不能比拟的。” 进一步研究表明，尿液中的细胞总RNA以及血液样品中的exRNA都不能准确从人群中区分出DM1患者，这表明这些剪接分子是特异性存在于尿液exRNA中的。另外一小部分无症状DM1患者的尿exRNA剪接模式在有症状的患者和对照组之间，这表明一些尿液exRNA的剪接模式也反映了DM1症状的严重程度。

ASOs（antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种DMD治疗策略，通过直接作用于DMD基因以敲除特定的外显子，该策略目前仍在评估中。研究人员表示：“检测DMD患者的ASO药物活性项目需要多次的肌肉活检，以检查靶向的外显子是否已从mRNA中去除，还需要检测肌营养不良蛋白的生成量。”

他们的研究显示，六个未经治疗的DMD患者尿液中的剪切产物可以作为个体的基因标记且准确的反应了这些患者的基因缺失。

两个使用eteplirsen，一种美国食品药品局批准的作用为外显子跳跃剂的反义寡核苷酸治疗的DMD病人也接受了评估。他们尿液中的细胞外RNA使得研究者能够确认这一治疗有效地作用于目标分子，为研究人员提供了“第一个非侵入性etepliren靶位有效性的衡量指标”。研究人员同时认为：“这些生物标记具有促进创新的、能够超越eteplirsen或能够靶向作用于其他外显子的反义寡核苷酸的发现。”

“目前，这种以RNA为基础的分析还并不能够取代肌肉活检。”研究者总结道。但是，他们认为这一检验“在发明出新的更好的基因剪切药物的基础上，可以完善肌肉活检的基因剪切分析”。