使用名为TAK242的化合物来抑制关键固有免疫蛋白TLR4，可以阻止并逆转小鼠模型中的皮肤和肺纤维化，还可以减缓来自硬皮病患者的细胞中胶原蛋白的产生。

研究结果提示TAK242可能成为硬皮病患者新的治疗方法。

这项研究发表于《免疫前沿》（Frontiers in Immunology）杂志，标题为：“TAK242对Toll样受体-4信号转导的药理性抑制可防止并诱导实验器官纤维化的复原”（Pharmacological Inhibition of Toll-Like Receptor-4 Signaling by TAK242 Prevents and Induces Regression of Experimental Organ Fibrosis）。

硬皮病的特征表现为多器官纤维化。尽管对硬皮病发展所涉及细胞进程的了解已经取得进展，但对于这些进程在炎性和纤维化中失控的原因仍然所知甚少。

TLR4（一种免疫蛋白）及其配体（被称为损伤相关分子模式，DAMPs）的水平，在硬皮病患者的皮肤和肺部较高。之前的研究表明，在一些小鼠模型中抑制TLR4可以阻止并逆转器官纤维化。相反，成纤维细胞（在纤维化过程中分泌胶原蛋白的细胞）中TLR4的激活，与细胞外基质的重塑相关，细胞外基质的重塑为细胞提供结构和生物化学支持并会驱动纤维化。

TAK242是TLR4的一种小分子抑制剂，可以阻止炎性介质TNF-α，白介素-1（IL-1）和IL-6的分泌。

鉴于先前的研究结果表明TLR4和DAMPs会驱动成纤维细胞在硬皮病中的激活，这项由TAK242开发者武田制药公司部分资助的研究评估了TAK242在纤维化小鼠模型以及来自硬皮病患者或小鼠的成纤维细胞中的作用。

首先，研究人员将TAK242和诱导纤维化的化合物博来霉素注射到小鼠体内（按体重计，10或30mg/kg），一周五天，共两周。

结果表明在皮肤硬化的小鼠中，其皮肤厚度及累积的胶原蛋白显著减少。另外，TAK242还降低了几种促纤维化介质以及成纤维细胞标记物α-SMA的水平。

研究团队还发现，当皮肤纤维化已经形成时，注射TAK242可以降低真皮厚度和胶原成分羟脯胺酸的水平。该实验性疗法减轻了肺部炎性细胞的聚集、纤维样病变的形成以及胶原蛋白的堆积。

在一种无炎症纤维化模型中，为期六周的TAK242治疗同样减少了皮肤硬化，而且没有引起不良反应。

在腹膜纤维化（腹膜腔，即腹中容纳肠、胃和肝的空腔的纤维化）模型中进行的后续实验表明，TAK242可以高效阻止纤维化，包括减少超过60%的腹膜厚度，降低纤维化和炎症基因的活性。

TAK242也降低了体外培养的小鼠成纤维细胞中的胶原蛋白和α-SMA水平。将四名硬皮病患者体内提取的细胞进行体外培养，并用该研究性化合物进行24小时的治疗，发现细胞中胶原蛋白有关基因的活性以及α-SMA的水平降低。

“综上，这些发现在器官纤维化的临床前模型中将TAK242识别为一种抗纤维化药物，”科学家们指出，“TAK242可能代表着硬皮病和其他纤维化疾病的新型治疗策略。”

外文：TAK242 Prevents and Reverses Fibrosis in Mice, Could Be Potential Scleroderma Therapy, Study Suggests