在一项最近发表于《自然•通讯》（Nature Communications）杂志的研究中，麻省总医院（MGH）研究团队针对一种常见形式肌营养不良症建立了新的小鼠模型。这种模型有潜力迅速将有前途的治疗药物与不太可能成功的药物区分开来。研究报告还描述了对新型反义寡核苷酸药物的测试，该药物是一种合成核酸链，能够通过与其mRNA分子结合而阻止蛋白质转录，可能更有效地阻断畸变蛋白的产生。

“这种新的荧光模型只需要使用相机拍摄活体小鼠就能够监测治疗药物的有效性，”研究报告资深作者、MGH神经内科Thurman Wheeler博士说，“通过将一种已经确立的1型强直性肌营养不良（myotonic dystrophy type 1）小鼠模型和肌肉表达红或绿色（取决于靶向RNA序列的剪接）荧光蛋白的小鼠模型杂交，我们开发出一种肌肉在治疗前主要为绿色、治疗成功后则主要显示红色的小鼠模型。”

作为成人肌营养不良症最常见的形式，强直性肌营养不良有两种亚型。1型（DM1）影响RNA剪接，即将非编码片段从RNA分子中移除并精准确定产生哪种蛋白质的过程。DM1相关突变会影响一些RNAs的剪接，而这些RNA负责编码几种重要的骨骼肌蛋白和参与胰岛素代谢及心脏功能的蛋白。在现有动物模型中判断潜在DM1疗法能否纠正异常剪接，要求对肌肉组织进行分子分析，需要耗费大量的时间和金钱，而且需要大量的动物来测试每一种新药。

Wheeler团队将一种现有基于荧光蛋白的细胞研究系统改造成仅在骨骼肌组织中表达蛋白质的系统。在这种“双重转基因”小鼠模型中，遭受DM1异常RNA剪接影响的肌肉纤维会发出绿色荧光，而剪接正常则发出红色荧光。红、绿信号之间的比率能够显示潜在疗法是否在纠正异常剪接。

研究人员首先使用一种现有靶向DM1中RNA介导疾病过程的反义寡核苷酸（ASO）测试了他们的模型。他们惊喜地观察到，ASO注射到动物模型3天后红/绿光比率就开始增加，并持续增加数周。注射49天后，肌肉组织分析确认异常RNA剪接得到纠正。皮下注射另一种已知能够在最初DM1模型中纠正RNA剪接缺陷的ASO也产生了治疗效果，红/绿光比率在第一次注射14天后开始增加，在第25天第八次注射后，治疗效果变得更加明显。

由于之前检测ASOs作为潜在DM1疗法的研究受到肌肉组织内药物浓度不足的限制。因此，以MGH为基础的团队测试了一种被称为配体复合反义（ligand-conjugated antisense，LICA）的技术，该技术能够将皮下注射的ASO递送到全身肌肉。他们的LICA ASO首次被作为DM1潜在疗法进行测试，结果显示其治疗活性是相同ASO非复合版本的两倍，表明LICA 药物的效能要高两倍。

“我们的研究结果为进一步开发LICA技术作为DM1疗法提供了支持。除了新的ASOs外，其他治疗策略，比如小分子候选药物、siRNA和基于蛋白质的疗法，也可以使用这一模型进行测试。长期来看，随着基因编辑疗法的发展，该模型将是测试这种治疗方法的理想选择，”哈佛医学院神经内科助理教授Wheeler说，“更快速地识别有前途的疗法，同时早期排除失败的候选药物，将有助于以更低的开发成本更快地为患者带来有效的治疗方案。”

外文：New mouse model may speed identification of promising muscular dystrophy therapies