假性软骨发育不全（Pseudoachondroplasia，PSACH）是一种严重的遗传性侏儒症，其特征包括不成比例的矮小体格、关节松弛、疼痛和早发性骨关节炎。在PSACH中，基因突变导致软骨寡聚基质蛋白（COMP）在产生软骨的软骨细胞的内质网（ER）中异常滞留，干扰细胞的功能和活性。在一项最近发表于《美国病理学杂志》（American Journal of Pathology）的研究报告中，研究人员阐述了这一蛋白的累积如何导致“内质网应激”并引发大量病理改变。这些发现可能为治疗PSACH和其他内质网应激相关疾病开辟新的路径。

美国德克萨斯医学健康中心麦戈文医学院儿科学系Karen L. Posey博士解释道：“这是第一个将内质网应激和中线蛋白1（MID1）联系起来的研究。MID1是一种微管稳定因子，可以增加软骨细胞和其他细胞中雷帕霉素复合物1（mTORC1）信号通路的哺乳动物靶点。这一发现对包括自噬、蛋白合成和细胞活性在内的细胞功能有重要启示。这些研究成果为治疗一系列内质网应激相关疾病比如2型糖尿病、阿尔茨海默病和结核病提供了新的治疗靶点。”

PSACH症状通常从两岁开始显现。PSACH患者有正常的智力和颅面特征。PSACH是由编码COMP的基因突变导致的。当未折叠或错误折叠的异常COMP（MT-COMP）在软骨细胞的粗面内质网中聚集时就会诱发内质网应激。粗面内质网含有核糖体，是与蛋白、脂质合成和输出有关的细胞内膜管网络结构。

在之前的研究中，Posey博士和她的同事们分别研究了表达MT-COMP的侏儒小鼠生长板中，体外培养的表达人MT-COMP的大鼠软骨肉瘤细胞中，以及体外培养的PSACH患者软骨结中的软骨细胞病理学。在小鼠模型中再现了很多已报道的PSACH患者临床特征和软骨细胞病理。

在新的研究中，研究人员发现突变侏儒小鼠软骨细胞和PSACH患者细胞中MID1蛋白水平升高。他们还发现诱导内质网应激的药物增强了MID1信号通路，而氧化应激并没有升高。

MID1的上调与侏儒小鼠生长板中mTORC1信号通路增加相关。雷帕霉素减少了细胞内MT-COMP的滞留并下调了mTORC1信号。mTOR通路在很多种细胞过程中被激活（例如：肿瘤形成和血管形成、胰岛素耐受、脂肪生成和T淋巴细胞活化），而在一些疾病比如癌症、2型糖尿病中则被下调。

该研究的结果显示，在清除功能失效时，面对内质网中蛋白的累积，MID1、mTORC1信号通路、微管网络、蛋白合成、炎症和自噬会形成一个复杂的多方面反应体系，而MID1或具有促细胞生存的功能。

在这项研究中，阿司匹林和白藜芦醇可以使侏儒小鼠生长板软骨细胞中的MID1蛋白和mTORC1信号通路水平正常化。研究人员因此指出，在副作用可控的情况下，联合应用雷帕霉素和抗炎药物或许有益。

Posey博士说：“我们的工作识别出可能治疗PSACH和其他涉及内质网应激的常见病（比如2型糖尿病、阿尔茨海默病和癌症）的新方法。我们相信降低内质网应激的疗法将会在很多疾病的治疗中发挥重要作用”。

外文：Improved Understanding of the Pathology of Dwarfism May Lead to New Treatment Targets