好消息！脊髓性肌萎缩症(SMA)罕见病药Spinraza有望2019在中国上市，填补国内SMA治疗领域的空白。
读者留言截图（部分）
近期，有网友一直在微信后台留言，求助脊髓性肌萎缩症(SMA)治疗药物加快上市。据悉，SMA是一种由脊髓前角运动神经元退化引起的神经肌肉性疾病，发病群体倾向于儿童；目前仅中国香港地区可购买该病的治疗药物，但其费用对普通家庭来讲却是“天文数字”。本文结合脊髓性肌萎缩症(SMA)及治疗药物Spinraza进行相关介绍，以便诸位对SMA有全新的认知。
一、脊髓性肌萎缩症(SMA)概况
脊髓性肌萎缩症(SMA)是儿童期较常见的常染色体隐性遗传病, 主要表现为进行性、对称性四肢和躯干肌肉无力、萎缩，重症患者常死于呼吸衰竭和严重的肺部感染。该病在活产婴儿中的发病率约为1/10 000~1/6 000，人群携带率1/60~1/40，中国人群中SMA的携带率约为1/42。通常，90%患这种疾病的婴儿不能活过2岁，或永久依赖呼吸机生存。早前国内外研发机构利用神经干细胞来治疗SMA，但苦寻无果，尚前还局限于动物实验。
后来，经研究人员发现，SMA的发病机制是运动神经元生存蛋白 (survival of motor neuron 1, SMN1) 失活变异使SMN蛋白缺失，进而导致患者肌肉无力甚至瘫痪。一般地，当体内SMN1基因不能正常发挥作用时，机体内的SMN蛋白可以由SMN2基因合成。但SMN2基因在表达时缺失7号外显子, 导致SMN蛋白略短，且很快被降解失活。因此并不能改善SMN蛋白不足的问题。
逐渐地，研发企业开始把目光投向基因疗法，试图从根本上解决基因表达功能异常的问题。于是，Nusinersen（Spinraza）就是在这样的背景下诞生了，该药为一种反义寡核苷酸 (SAO)，可以和SMN2的mRNA前体结合，促进7号外显子编入mRNA中，产生功能类似SMN1的蛋白，从而达到增加SMN蛋白的生成。那么接下来，具体为大家介绍一下Spinraza及其它有关SMA治疗药物的情况。
二、已获批上市的Spinraza
1.基本结构
Spinraza结构式
化学名称：RNA, [2'-O-(2-methoxyethyl)](P-thio)(m5 U-m5 C-A-m5 C-m5 U-m5 U-m5 U-m5 C-A- m5 U-A-A-m5 U-G-m5 C-m5 U-G-G)
CAS登记号：1258984-36-9
分子式：C234H340N61O128P17S17
分子量：7127.3 amu
2.国内外注册及上市情况
Nusinersen由加利福尼亚州Ionis制药公司(Ionis Pharmaceuticals)开发，先后获FDA授予快速审批通道(fast track designation)、孤儿药(orphan drug designation)以及罕见儿科疾病治疗药物优先审批(rare pediatric disease priority review voucher)等一系列通关卡，成为第8个获得FDA罕见儿科疾病治疗药物优先审批的新药。最终于2016年12月23日获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准上市，其商品名为Spinraza，是FDA批准的第1种用于治疗儿童和成人患者的脊髓性肌肉萎缩症的药物。由于早前Ionis制药公司与百健达成战略合作，则在2016年，百健取得Spinraza的开发、制造和商业化的全球独家权利。
此外，在2017年5月30日，欧盟药品管理局批准Nusinersen上市，随后该药还在日本、加拿大、巴西等国上市。
国内目前Nusinersen还未上市，值得提及的是，2018年8月8日，CDE发布《关于征求境外已上市临床急需新药名单意见的通知》，名单中公布了48个境外已上市临床急需新药，而Nusinersen是其中之一。根据公告要求，纳入境外已上市临床急需新药名单的药品，尚未进行申报的或正在我国开展临床试验的，经申请人研究认为不存在人种差异的，均可提交或补交境外取得的全部研究资料和不存在人种差异的支持性材料，直接提出上市申请，国家药品监督管理局将按照优先审评审批程序，加快审评审批。因此昆泰企业管理（上海）有限公司对Nusinersen按5.1注册分类化药进行进口NDA申请于2018年9月5日获CDE承办，办理状态为“在审评审批中”；在2018年12月25日，该产品就被正式纳入优先审评品种目录，一旦审批顺利完成，该药最快将于2019年下半年获得上市资格。
3.Spinraza（nusinersen）销售情况
数据来源：https://www.loncarblog.com/
Spinraza（nusinersen）自2016年上市之后，在美国定价第一年的治疗费用为75万美元，之后每年为37.5万美元。该产品在2016年第4季度就获得5百万美元的销售额。
在2017年4个季度里，Spinraza的销售额连续看涨，年度创收合计达8.84亿美元。据百健（Biogen）披露的2017年业绩来看，多发性硬化症业务占其总收入的74%，其中增速较平稳的关键性产品包括Tecfidera（富马酸二甲酯）、Avonex（β干扰素）、Tysabri（natalizumb）等，而对2017年业绩贡献最大的为SMA领域的Spinraza（nusinersen）。
2018年初，百健Biogen预期2018年总收入将达127-130亿美元。而根据目前数据来看，2018年前三季度Spinraza的销售额为12.55亿美元，照此涨势预估，Spinraza全年或将创收近20亿美元，贡献收入占比可能达15%。
根据2017到2016每月涨幅来看，基本平均每季度销售额增长20%左右。可以预见，该药未来几年或将为百健创造更大的收入，进而成为拳头产品之一。
4.最新临床研究进展
百健（Biogen）对外公布有关Spinraza（nusinersen）最新的临床研究是在2018年9月第23届世界肌肉协会（WMS）年会上。会上百健（Biogen）发布了脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Spinraza（nusinersen）II期临床研究NURTURE新的分析数据。
据悉，该研究是一项正在进行的开放标签、单组疗效和安全性研究，共入组了25例经基因检测诊断为SMA的婴儿，并在疾病症状前阶段给予了Spinraza治疗。经过中期分析评估SMA患儿的存活率和呼吸干预率，研究结果表明，截止2018年5月，研究中的25例患者均存活，且无需气管造口或永久通气。此外，研究人员还采取费城儿童医院婴儿神经肌肉性疾病测试（CHOP INTEND）对所有SMA患儿的运动技能进行了测试。结果显示，这25例患者中，携带3个拷贝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND评分为62.6，携带2个拷贝SMN2基因的患者平均CHOP-INTEND评分为61.0。
大会期间，百健还公布了来自Spinraza临床研究中300多名SMA患者以及不患有SMA的对照组血浆中磷酸化神经丝蛋白重链（pNF-H）水平的比较，包括NURTURE研究中的这25例SMA婴儿。数据表明，Spinraza治疗与SMA患者血浆中pNF-H水平快速下降有关，随后pNF-H稳定在接近健康对照组的水平，这将有助确定和验证生物标志物，对洞察SMA疾病进展有着重要意义。
三、Spinraza竞争产品信息
1.诺华、罗氏强势入围SMA领域
虽然目前Spinraza（nusinersen）作为全球首个治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，在SMA领域处于一枝独秀的状态，但在看到其市场空间后，其他企业也在积极开发产品进军该领域。目前来看，将来会对该产品形成“威胁”的为PTC和罗氏公司合作开发的risdiplam（RG7916）、AveXis公司（诺华于2018年4月完成对其收购）研发的AVXS-101。
risdiplam（RG7916）是一种口服的、运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，于2018年12月获得欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药物资格（PRIME），且现已处于III期临床开发，一旦获批，risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物，相比Spinraza鞘内注射的给药方式，加之作用于中枢神经系统，risdiplam或许略胜一筹。
AVXS-101是一种基因疗法，据诺华官网消息，该药主要以血清型为9的腺相关病毒(adeno-associatedserotype 9 virus，AAV9)为载体，将人类SMN基因导入到运动神经元细胞，进而有效替代有缺陷的SMN1基因来解决SMA的根本遗传病因。AVXS-101现被称为ZOLGENSMA®，其BLA于2018年12月3日获FDA受理，再加之该产品早前已获得治疗SMA的孤儿药资格认定(OrphanDrug Designation)，治疗SMA-I的突破疗法认定(BreakthroughTherapy Designation)和快速审评通道认定(FastTrack Designation)，因此预计有望2019年5月在美国获批，2019年中期在欧盟上市（美国、欧盟、日本预计获批时间见下图）。这也就意味世界首款一次性治疗SMA的药物即将诞生，势必成为Spinraza和罗氏risdiplam的强劲竞争对手。
图片来源：诺华官网
此外，下图为AVXS-101的临床疗效。其显示患者存活率可达到100％，且无需永久性通气支持。再者，在比较AVXS-101与Spinraza CHOP-INTEND量表评估时，前者明显高于基线的快速及持续提高，即在8个月随访研究中，有90%的患者CHOP-INTEND分数超过40；为期1年的随访研究里，超过90%患者的CHOP-INTEND分数逾50，同时可实现无辅助稳定独坐。
图片来源：诺华官网
2.缓解SMA患者症状的在研小分子药物
目前，有一系列旨在缓解SMA患者症状，而不能从根本上达到治疗的效果的药物。如Astellas和Cytokinetics公司合作开发的骨骼肌肌钙蛋白激活剂CK-2127107（CK-107），其减缓用于调节存在于快速骨骼肌纤维中的肌钙蛋白复合物对钙离子的释放速度，进而提升SMA患者的肌肉功能和身体活动能力；SRK-015（人抗promyostatin单克隆抗体）为Scholor Rock研发，直接靶向肌肉而改善SMA患者肌肉功能的疗法；干细胞移植、沙丁胺醇（Albuterol）及其它小分子药物等。综上，我们不难发现，在研药物虽多，但从临床进展或是疗效等方面上看，真正意义上能与Spinraza（nusinersen）抗衡的还是罗氏risdiplam与诺华AVXS-101。
四、小结
SMA实为一种危及生命的罕见病，就目前全球市场价值而言，其开发仍旧有一定空间，SMA领域将会涌入更多潜心研发的制药企业涉足其中。而对于目前国内SMA领域情况来说，该领域处于有效药品空白阶段，患者迫切需求该药在国内上市，是亟待解决的问题。值得可盼的是，依托国家顶层设计的越来越完善，近两年出台了多项加快罕见病药审评审批政策，Spinraza（nusinersen）有望能够于2019年在中国上市，给患者带来福音；此外各地政府也在积极探索、创新、升级、推动国家医保局保障患者“有药可用”而制定“由上而下”的机制，罕见病商保等支付体系也在逐步完善，这无疑会减轻部分家庭的压力。
参考文献：
[1]脊髓性肌萎缩症治疗新药――SPINRAZA[J]. 张成安,郎巧丽. 兰州市第一人民医院药剂科. 2017 (09)
[2]Nusinersen(Spinraza)[J]. 张立志,张美慧. 沈阳药科大学. 2017 (03)
[3]美国FDA批准首种治疗脊髓性肌肉萎缩症药物Spinraza(nusinersen)[J]. 夏训明. 广东药科大学学报. 2017 (01)
数据来源：诺华官网、https://www.loncarblog.com/
