多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种损伤大脑和脊髓神经纤维的致残性免疫介导疾病。小分子Sephin1可能显著延迟MS对神经细胞的损伤。

这些神经纤维被一种名为髓鞘的脂肪组织包裹着，就像电线周围的绝缘层，起到保护和绝缘的作用。髓鞘使得生物电脉冲沿着神经高速、精确地传导。

这种保护性髓鞘是由高度分化的少突胶质细胞（oligodendrocytes，OLs）生成和维持的。当OLs被MS破坏，髓鞘会发生退化，神经冲动减慢甚至停止。髓鞘的破坏会导致所包裹的神经纤维死亡。

在最近发表于《Brain》杂志的研究中，芝加哥大学的一个研究小组报告，使用Sehin1（全磷酸酶选择性抑制剂）治疗MS模型小鼠，“能够延缓髓鞘丢失并推迟衰弱性疾病的发作，”该研究资深作者、芝加哥大学神经障碍杰克•米勒教授兼周围神经病变中心主任Brain Popko博士说道。

多数MS患者病情反复发作、缓解，在急性加重后伴随部分或完全缓解。不过，近60-70%的复发-缓解型MS患者最终会发展为症状稳定进展，称为继发-进展型MS。随时间推移导致神经系统的永久损害，引起运动、感觉和认知障碍。患者主诉疲劳、行走困难、思维混乱、口齿不清和其他症状。

目前MS的治疗主要集中在限制免疫系统错误诱导的对OLs和髓鞘的炎症攻击。这些抗炎治疗会不同程度地抑制自身免疫反应，最有效的抗炎治疗同时伴随着相当大的机会性脑部感染风险，因此急需更安全的治疗方法。

一个有前景的药物，胍那苄（guanaben，商品名: Wytensin），之前用于治疗高血压，“似乎增强了OLs的自身保护机制，减少了髓鞘的丢失，”Popko教授说道。但胍那苄有副作用，包括嗜睡、虚弱、头痛、口干甚至昏迷。

不过，Popko教授和他的同事们发现，胍那苄的衍生物Sephin1，副作用要少得多。它可以促进整合应激反应（ISR），ISR是一种保护“濒死”细胞免受错误诱导炎症反应伤害的机制。Sephin1可以增强分子信号（p-eIF2α），触发对炎症损伤的保护性反应。这可以对形成髓鞘的OLs在炎症压力下起到保护作用。

在涉及使用Sephin1治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠（MS小鼠模型）的研究中，“我们发现Sephin1具有治疗潜力同时没有明显的副作用，”该项目领导者、Popko实验室博士后研究员Yanan Chen博士说道。

Sephin1延缓了MS临床症状的发作，减少了OLs和轴突的丢失，同时减少了中枢神经系统中T细胞的出现。

“通过保护OLs和减少脱髓鞘，我们还可以减少髓鞘碎片的产生，”Popko教授说，“髓鞘碎片暴露减少应该也会限制自身免疫反应。” 

这种专注于OLs的保护机制提供了治疗MS的新方法。由于Sephin1靶向明显区别于目前抗炎方法的过程，联合用药可能会带来益处。“令人鼓舞的是，在既有MS抗炎药物干扰素β的基础上加用Sephin1，为这种MS小鼠模型带来了额外的治疗益处，”Chen博士说道。

一项较早来自剑桥大学的研究确认，Sephin1不会导致胍那苄的副作用。在不同的实验范式中发现，Sephin 1对总体健康或记忆没有影响。它还延长了实验小鼠的整合应激反应，防止蛋白错误折叠疾病1B型腓骨肌萎缩症和肌萎缩侧索硬化的发生。

Popko实验室对神经系统神经胶质细胞尤其是髓鞘形成相关机制的研究兴趣由来已久。他们的工作集中在髓鞘形成过程和髓鞘相关的疾病机制。Popko实验室使用的基因改变小鼠模型，有助于扩展对髓鞘形成和脱髓鞘疾病的认知。

通过多中心临床试验中心（MRCT）——一个与布列根和妇女医院和哈佛大学有关的研究与政策中心——法国初创公司InFlectis BioScience获得了Sephin1的专利和授权。

外文：Protecting oligodendrocytes may reduce the impact of multiple sclerosis