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肢带型肌营养不良症基因疗法显示早期疗效
发布时间:2019/02/28

新闻事件

今天Sarepta公布了其2E亚型肢带型肌营养不良症(LGMD2E)基因疗法MYO-101的第一批三位患者的生物标记数据。输入5x1013vg/kg的MYO-101后60天三位患者该基因表达蛋白 beta sarcoglycan在42-63%的肌纤维中表达、平均为51%,而20%即认为临床有意义。用蛋白免疫印迹测量该蛋白水平为正常值的36%,一个肌肉损伤标记肌酸激酶的水平则下降了90%。据估计详细结果将在四月举行的MDA 会议上公布。受此消息影响今天SRPT上扬8%。

药源解析

LGMD和DMD类似都是单基因肌肉损伤疾病,与DMD不同的是男孩女孩都可能得LGMD、而DMD只有男孩会有症状。估计现在全球有20-30万LGMD患者,共有5个亚型。LGMD2E是比较严重的一种,除了肌肉、心血管和呼吸系统也受到影响,患者平均寿命为30岁左右。这个数据是一个一二期临床的一个人群,整个试验共有9位4-15岁患者。今天这个结果虽然令人兴奋,但现在只是短期数据,而基因疗法的持久性是一个关键不确定性。这个蛋白表达是否能够转化为功能改善也还有待研究。另外两位患者出现转氨酶上升,但是可逆的。对于只需一针的基因疗法来说这个副作用可能不足为惧。

这个产品是SRPT去年从Myonexus以6000万收购而来,这个小公司还有其它几个亚型LGMD的基因疗法。今天的数据公布前一个小时SRPT也宣布将以1.65亿收购Myonexus,而这个公司2017年成立时只有250万的启动基金。这个公司的技术平台来自俄亥俄的一个儿童医院,发明人Louise Rodino-Klapac也是SRPT去年引起轰动的DMD基因疗法发明人之一,这两个疗法所用的病毒载体(AAVrh74)和启动子(MHCK7)都一样。使用这个系统的DMD基因疗法去年令三位6岁以下DMD儿童患者肌营养蛋白水平达到正常水平的38%(用另一种定量方法测为正常值的53%),这远超投资者预期的5-10%正常值水平、更是比SRPT上市的反译核酸药物Exondys 51的不到1%蛋白水平高很多。这个DMD药物令血液肌酸酐激酶水平比用药前下降87%。

SRPT最早的技术平台是反译核酸,主打产品Exondys 51虽然只产生正常水平0.3%左右的肌营养蛋白,但在患者家属声泪俱下和当时FDA新药部主任Woodcock的铁腕支持下成功上市,令SRPT获得了进入基因疗法的宝贵资本和时间。当时Woodcock支持的一个理由是如果不批准,Sarepta可能会破产,DMD新药会更加遥遥无期。现在SRPT市值已经达到100亿美元,AAVrh74.MHCK7系统看来对肌肉疾病治疗非常有效,SRPT有望成为这个市场的霸主,Woodcock当时颇有争议的决策现在看有点高瞻远瞩的味道。而昨天提到的KPTI则没有这样运气、或者没有这样高水平的执行,主打产品上市被推迟、生存都成为问题。新药赛场不只是技术一个人在战斗。

基因疗法现在快速成熟,很多大公司已经开始涉足这个新技术。诺华、罗氏先后以87、48亿收购了Avexis和Spark,其它大药厂也以合作形式进入这个领域。基因疗法在最根源解决蛋白的生产问题、可以把不存在的正常蛋白在细胞中合成,这与传统药物只改变已有蛋白活性(主要是降低活性)的技术有本质区分。虽然酶替代疗法可以达到类似效果,但很多疾病酶替代疗法不适用、使用也不方便。基因疗法虽然也有一些不确定性,但这个技术带来的希望已经触手可及。基因疗法令失明的孩子看见星空和彩虹,令注定要瘫痪的SMA患者可以做俯卧撑,Exondys 51听证会上患者母亲“approve this drug so he can hug me”的绝望请求也有望被基因疗法真正实现。科学技术不愧是第一生产力。