北京时间今天凌晨，罗氏集团在美国神经病学学会2019年度会议（AAN）上披露了在研口服药物risdiplam的两项关键性研究FIREFISH和SUNFISH最新数据。FIREFISH第1部分剂量探索研究结果显示，在接受risdiplam选定剂量治疗超过12个月的1型脊髓性肌萎缩症（SMA）婴儿中，41.2%婴儿能够无支撑独坐至少5秒（据贝利婴幼儿发育量表第3版粗大运动分项评估），88.2%婴儿持续无事件生存。另一项关键性研究SUNFISH覆盖广泛的2型和3型SMA患者，患者年龄分布2-25岁，且包括无法独坐患者和重度脊柱侧弯患者。最新数据显示在SUNFISH第1部分剂量探索研究中risdiplam治疗安全。且据既往数据显示，71%的2-11岁患者和42%的12-25岁患者运动功能（由MFM32量表评分）相对基线至少提高3分(指所有至第12个月的访视期间完成评估的患者)。
Risdiplam是一种用于治疗SMA的运动神经元存活基因-2（SMN2）剪接修饰剂，通过每日口服给药持续地增加人体中枢和外周的SMN蛋白[6]。该药由罗氏与SMA基金会和PTC Therapeutics合作研发，目前正在1月龄至60岁的SMA患者中进行临床研究。本次AAN发布的最新数据来自于risdiplam的两项FIREFISH和SUNFISH关键性研究。 FIREFISH研究最新数据显示，1型SMA的婴儿在接受risdiplam治疗12个月后实现了关键运动里程碑[7]。在接受了FIREFISH第2部分验证性研究选定剂量治疗的 17名婴儿中，据贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）的粗大运动分项评估，7名（41.2%）婴儿能够无支撑独坐至少5秒。此外，治疗12个月后，据Hammersmith婴儿神经学检查模块2（HINE-2）的评估，11名（64.7%）婴儿能够独坐（伴或不伴支撑），9名（52.9）%的婴儿实现头部的垂直控制。最终，1名（5.9%）婴儿在第12个月时间点实现了站立（支撑体重）的里程碑。 “迄今为止，FIREFISH研究中运动里程碑的实现和功能的持续改善，对于典型的1型SMA人群意义重大，该研究中大多数婴儿在7个月左右开始接受risdiplam治疗。”FIREFISH主要研究者Giovanni Baranello博士（意大利米兰Carlo Besta神经研究基金会发育性神经疾病部）称，“试验结果令人鼓舞，且进一步证实了同时增加中枢神经和外周运动神经元存活蛋白的治疗方法有效。” FIREFISH的第1部分同时使用了费城儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试（CHOP-INTEND）评估1型SMA婴儿运动功能[7]。结果显示，在选定剂量治疗组的17名婴儿中，有10名（58.8%）婴儿的CHOP-INTEND最终总评分达到40分或以上 [7]。受试婴儿的CHOP-INTEND评分从基线至第12个月的中位变化为17.5分。治疗12个月后的CHOP-INTEND最高评分从治疗8个月后的49分增加至57分[7]。 在入组FIREFISH第1部分研究的所有21名婴儿中，治疗的中位持续时间为14.8个月，其中19名婴儿接受治疗超12个月[8]。3名婴儿在治疗约1、8和13个月后出现致死性的疾病并发症，研究者认为这些并发症均与risdiplam无关。研究期间，没有婴儿丧失吞咽能力，并且没有婴儿需要气管切开或永久性通气。18/21名（85.7%）婴儿持续无事件生存，且在选定剂量给药组中，15/17名（88.2%）名婴儿持续无事件生存。最常见的不良事件包括发热（52.4%）、上呼吸道感染（42.9%）、腹泻（28.6%）、呕吐（23.8%）、咳嗽（23.8%）、肺炎（19%）和便秘（19%）[8]。 “Risdiplam的最新结果让我们备受鼓舞，我们距离为SMA群体带来第一种口服治疗药物的目标又迈近了一步。”罗氏首席医学官兼全球产品开发负责人Sandra Horning博士称：“虽然在过去几年中，SMA领域已经取得了进展，但对于不同年龄组不同分型的SMA患者，仍存在着巨大的医疗需求。随着risdiplam众多开发计划的不断进展，我们期待未来有更多的数据与大家分享。” 此外，罗氏还披露了其在2-25岁的2型或3型SMA患者中开展的关键性研究SUNFISH第1部分的新数据。SUNFISH第一部分研究为剂量探索研究，纳入了广泛的患者人群。患者的基线运动功能状态范围从无法独坐到能够行走。脊柱侧凸范围从无到重度。如既往所报道，在接受risdiplam治疗12个月后，观察到患者血液中SMN蛋白中位水平相对于基线持续增加了两倍以上。 SUNFISH研究第1部分中（n=51）最常见的不良事件为发热（41%）、咳嗽（33%）、呕吐（29%）、上呼吸道感染（26%）、持续性咽痛（口咽疼痛；22%）和感冒（鼻咽炎；20%）[9]。最常发生的严重不良事件为肺炎，发生在2/51例暴露于risdiplam的患者中[9]。迄今为止，尚无发现任何与药物相关的安全性问题，导致患者退出研究[8],[9]。 在该第1部分研究的探索性疗效分析中，使用了运动功能32项测评量表（MFM32）。该量表可用于对更广泛的SMA患者类型的运动功能评估（从虚弱的2型SMA患者到更有力的3型SMA患者），因此更适合于SUNFISH研究人群。1例患者在开放扩展研究期间退出[9]。在至第12个月（N=43）的所有访视期间完成MFM32量表的患者中，58%的患者量表评分相对基线至少提高3分，其中包括71%的2-11岁患者和42%的12-25岁患者[9]。SUNFISH第1部分研究目的为探索剂量，而正在开展的第2部分（n=180）研究将MFM32总分相对于基线的变化作为主要疗效终点。 SUNFISH和FIREFISH的第2部分验证性研究均已完成入组，将分别在2019年第4季度和2020年第1季度进行主要疗效分析。 罗氏目前正计划将上述新数据纳入2019年下半年即将向美国食品药品管理局和欧洲药品管理局提交的注册文件中。据悉，中国也加入了这两项关键性临床研究，目前罗氏制药中国还在积极地准备注册相关工作，争取更快惠及中国SMA患者。 关于risdiplam的临床研究 目前，罗氏集团在全球范围内正在开展4项多中心临床研究评估risdiplam的疗效与安全性： FIREFISH（NCT02913482）——一项在1型SMA婴儿中开展的开放标签、两部分无缝衔接的关键性临床研究。第1部分为在21名婴儿中开展的剂量递增研究。第1部分的主要研究目的是在婴儿中评估risdiplam的安全性，并确定第2部分的剂量。根据研究方案，入组的4名婴儿（“队列A”）需要在超过12个月的时间里维持低剂量治疗，以评价更长期的多次给药安全性。该研究方案允许其余患者（“队列B”；n=17）更快地将剂量递增至在第2部分中选定的预期治疗剂量。第2部分为在41名1型SMA婴儿中开展的为期24个月的单臂关键性研究，之后会有一个开放标签的扩展期，其入组工作已于2018年11月完成。第2部分的主要研究目的为通过治疗12个月后无支撑独坐的婴儿的比例来评估疗效，其中无支撑独坐是由贝利婴幼儿发育量表第3版（BSID-III）的粗大运动分项进行评估的（定义为无支撑坐下5秒）。第2部分研究目前正在进行中。 SUNFISH（NCT02908685）——一项在罹患2型和3型SMA的儿童和青年人（2-25岁）中开展的两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床研究。第1部分确定了第2部分验证性研究所使用的剂量。第2部分研究的入组工作已于2018年9月完成，包括180例随机患者。第2部分的主要目标是在第12个月时使用运动功能测量32项（MFM-32）总分对患者的运动功能进行评估。第2部分研究的入组工作已于2018年9月完成，该研究正在进行中。 JEWELFISH（NCT03032172）——一项在既往接受过SMN靶向治疗或olesoxime治疗的6月龄-60岁所有类型SMA患者中开展的开放标签探索性研究。该研究目前正处于招募阶段。 RAINBOWFISH（NCT03779334）——一项于今年3月启动的、在症状前SMA患者中开展的新研究。 关于罗氏和神经科学领域 神经科学是罗氏研究和开发的一个重点关注领域。该公司的宗旨是开发基于神经系统生物学的治疗选择，从而帮助改善慢性和潜在破坏性疾病患者的生活。罗氏拥有十多种正处于临床开发阶段的治疗多种疾病的在研药物，这些疾病包括多发性硬化、脊髓性肌萎缩症、视神经脊髓炎谱系疾病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病、杜氏肌营养不良和自闭症。 更多关于罗氏制药中国的信息，请登陆罗氏中国网站 www.roche.com.cn 本新闻稿由罗氏公司提供，其中使用或提及的所有商标均受法律保护。 参考文献 1.Farrar MA and Kiernan MC. The genetics of spinal muscular atrophy: progress and challenges. Neurotherapeutics. 2015;12:290- 302. 2.Kolb SJ and Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Neurol Clin. 2015;33:831-46 3.Spinal Muscular Atrophy UK. What is spinal muscular atrophy? Available from: http://www.smasupportuk.org.uk/what-is- spinal-muscular-atrophy. Accessed March 2019. 4. Cure SMA. About SMA. 2018. Available from: http://www.curesma.org/sma/about-sma/. Accessed March 2019. 5.Hamilton G and Gillingwater TH. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron. Trends Mol Med. 2013;19:40-50. 6.Ratni H et al. Discovery of risdiplam, a selective survival motor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61:6501-17. 7.Baranello G et al.FIREFISH Part 1: 1-Year Results on Motor Function in Babies with Type 1 SMA. S25.003. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019. 8.Servais L et al. FIREFISH Part 1: Survival, Ventilation and Swallowing Ability in Babies with Type 1 SMA Receiving Risdiplam (RG7916). S25.008. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019. 9.Mercuri E. Update from SUNFISH Part 1: Safety, Tolerability and PK/PD from the Dose-Finding Study, Including Exploratory Efficacy Data in Patients with Type 2 or 3 Spinal Muscular Atrophy (SMA) Treated with Risdiplam (RG7916). S25.007. Presented at 71st American Academy of Neurology Annual Meeting, Philadelphia, Pennsylvania, 4-10 May 2019.
