如何将目前用于控制血友病（Hemophilia）患者出血的紧急治疗措施作为一种预防性治疗？血液学研究人员进一步完善了相关机制。一部分血友病患者体内已经对标准化维持治疗产生了抗体，需要按需的（on-demand）“旁路”疗法，而近期的一项动物研究可能为这种新疗法奠定了基础。

“对凝血因子产生抗体的血友病患者通常需要更为复杂的治疗，”该研究领导者、费城儿童医院（CHOP）雷蒙德•G•佩雷尔曼细胞与分子治疗中心（Raymond G.Perelman Center for Cellular and Molecular Therapeutics）血液学研究员Paris Margaritis 说，“一种被称为凝血因子VIIa的不同因子，可以在出血发生后恢复血液凝固，但是我们并不清楚循环中因子VIIa应该达到什么目标水平才能预防出血的发生。我们新的临床前研究首次揭示了可以发挥预防性作用的目标水平。”

Margaritis解释说，在动物实验中获得的能够预防出血发生的循环中因子VIIa阈值，可以用于未来的患者临床试验。

该研究小组最近在《血液•进展》（Blood Advances）杂志发表了他们的研究成果。Margaritis同时就职于宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）。

血友病是一种遗传性出血性疾病，患者的凝血能力因基因突变而受到损害。不致命时，严重的血友病会造成疼痛、经常致残的自发性出血和关节损害。该病通常分为两种类型，即A型血友病和B型血友病，区别在于受影响的凝血因子类型。A型血友病中缺失或缺乏凝血因子VIII，B型血友病中受影响的则是凝血因子IX。

管理血友病涉及一系列措施和对策，其中包括临床医生经常使用的血液因子。多年来，无论是预防性还是按需使用，标准治疗一直是频繁静脉输注人造凝血因子。然而，1/3的A型血友病和5%的B型血友病患者体内对这种替代疗法产生了抑制因子，导致治疗无效。

一种被称为免疫耐受诱导的长期技术通过反复注射因子来消除患者体内的抑制因子，但这种疗法对超过40%的患者无效。对于这些复发性患者，唯一的选择是采用旁路策略，输注其他有助于凝血的化合物：活化的重组凝血因子VIIa、活化的凝血酶原复合物，或者一种最近获得FDA批准用于所有A型血友病患者的新型抗体。“虽然临床上逐渐开始广泛应用因子VIIa，但是我们仍不知道能够安全作为预防性使用的人体循环中因子VIIa水平，”Margaritis说道。

Margaritis和同事们在动物模型（小鼠和狗类）中广泛开展了转基因研究。在这些实验中，他们将携带编码指令的纠正DNA递送到动物体内，以产生因子VIIa并减少出血发生。当前研究使用了一种经过遗传学设计的A型血友病大鼠模型来模拟出血事件。诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S）提供了这种大鼠，诺和诺德也是旁路疗法中因子VIIa的主要提供者。

研究小组使用腺相关病毒（AAV）作为载体来递送大鼠因子VIIa基因。该基因通过表达因子VIIa达到预防出血的目的，且这一过程具有剂量依赖效应。在血流中达到特定水平的因子可以减少A型血友病大鼠出血，而更高水平的因子则可以完全消除出血。

“我们首次获得了因子VIIa预防性使用的阈值水平，”Margaritis说，“由于因子VIIa绕过了对因子VIII或IX的需要，所以它应该对A型和B型血友病都有效。此外，无论血液中是否存在抑制因子，也都有效。”

Margaritis说，这项研究接下来将是把大鼠中获得的阈值水平转化为人类阈值水平，并将这些信息作为在临床试验中测试该方法的基础。

原文标题：Gene-based Clotting Factor Prevents Bleeding in Animals with Hemophilia