小鼠研究为这一罕见病症提供了新的认识，可能为其他神经疾病提供启示。

威廉姆斯综合征（Williams Syndrome，WS）是一种在影响美国约1/10000新生儿的罕见神经发育障碍，会导致一系列症状，包括认知障碍、心血管问题和极度友好或过度社交（hypersociability）。

在一项小鼠研究中，麻省理工学院（MIT）的神经科学家对这种过度社交的基础分子机理有了新的认识。他们发现，WS相关基因之一的丢失，会导致绝缘神经元并帮助其在大脑中传导电信号的脂肪层变薄。

研究人员同时表明，他们可以通过促进这一绝缘层也就是髓鞘质（myelin）的产生来逆转这一症状。该研究高级作者之一、MIT麦戈文脑科学研究所成员、James W. and Patricia Poitras讲席教授冯国平表示：这很重要，因为虽然WS是罕见病，但许多其他神经发育障碍和神经疾病都与髓鞘形成缺陷有关。

“这不仅对WS意义非凡，”冯教授说，“在其他神经发育障碍，尤其是某些自闭症谱系疾病中，这可能是一个新的潜在研究方向，不仅涉及病理学，还可能影响到潜在治疗方法。”

该研究的论文近日发表于《自然•神经科学》（Nature Neuroscience），哈佛医学院神经病学与眼科学教授何志刚也是论文高级作者。前MIT博士后Boaz Barak为论文主要作者兼高级作者，Boaz Barak现在是以色列特拉维夫大学首席研究员。

髓鞘形成障碍

WS是由7号染色体上一个片段的两个拷贝之一丢失导致的，该病会导致学习障碍，患者尤其难以从事需要视觉能力和运动技巧的活动，比如拼图游戏。部分患者还会表现出注意力差和过度活跃症状，而且更容易出现恐惧症。

在这项研究中，研究人员决定关注这一片段25个基因中的一个，也就是Gtf2i基因。基于对小组中该基因缺失的患者的研究，科学家将Gtf2i基因与WS患者的过度社交症状联系起来。

通过小鼠模型研究，研究人员设计出一种方法，特异性敲除前脑兴奋神经元中的这种基因，前脑包括皮质、海马体和杏仁核（一个对处理情绪十分重要的区域）。通过测量其与其他小鼠的交流时间，研究人员发现这些基因敲除小鼠的社交水平确实有所提高。这些小鼠还表现出了精细运动技能缺陷和非社交相关焦虑增加，这些也是WS的症状。

接下来，研究人员对来自小鼠皮质的信使RNA（mRNA）进行测序以确定哪些基因受Gtf2i缺失的影响。Gtf2i编码一种转录因子，因此能够控制很多其他基因的表达。研究人员发现，表达水平显著降低的基因中约有70%参与了髓鞘形成的过程。

“髓鞘质是包裹从神经元细胞体延伸出的轴突的绝缘层，”Barak说，“当它们性能不佳时，将导致电信号传导得更快或更慢，影响大脑活动的同步性。”

进一步研究显示，这些小鼠仅有约正常数量一半的成熟寡突胶质细胞，而这种细胞可以产生髓鞘质。不过，寡突胶质细胞前体细胞的数量正常，研究人员因此推测当神经元缺失Gtf2i时，这些细胞的成熟和分化过程会受到一定程度的损害。

这是令人惊讶的，因为寡突胶质细胞或其前体的Gtf2i并未被敲除。因此，研究人员认为，敲除神经元中的Gtf2i基因可能会一定程度上影响寡突胶质细胞的成熟过程。目前尚不清楚这种互动是如何进行的。

“这是我们目前感兴趣的问题，但我们不知道这是一种分泌的因子，还是另一种信号或活动，”冯教授说道。

此外，研究人员发现，与正常小鼠相比，Gtf2i基因缺失的小鼠中包裹前脑轴突的髓鞘质明显更薄，而且电信号更小，需要更长时间才能穿过大脑。

尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康与人类发展研究所神经系统发育与可塑性部门主任Doug Fields表示，这项研究是对胶质细胞（包括寡突胶质细胞）如何促进神经精神疾病进行开创性研究的一个例子。

“传统上，只有在破坏髓鞘质的疾病背景下才会考虑髓鞘质，比如阻碍神经冲动传导的多发性硬化。而近来一些研究逐步明确的是，髓鞘质中更细微的缺陷会导致神经元之间的通讯延迟，从而损害神经回路功能，”Fields说道。Fields没有参与这项研究。

症状逆转

目前关于髓鞘形成减少如何导致患者过度社交的详细机理还有待更精准的发现。研究人员推测，髓鞘质的缺乏会影响通常抑制社交行为的脑回路，使得小鼠更渴望与其他小鼠互动交流。

“这可能是一种解释，但究竟是哪些回路以及如何发挥作用，我们还不清楚，”冯教授说道。

研究人员还发现，使用改善髓鞘形成的药物来治疗小鼠，可以逆转这些症状。其中一种获得FDA批准、名为富马酸氯马斯汀（clemastine fumarate）的抗组胺药，目前正在进行治疗多发性硬化的临床试验，该病会影响大脑和脊髓中神经元的髓鞘形成。研究人员认为，在WS患者中测试这些药物是值得的，因为他们发现，与常规人类大脑样本相比，WS患者大脑样本中的髓鞘质更薄，成熟的寡突胶质细胞数量也更少。

“小鼠与人类不同，但在这个问题上却有相同的病理，意味着这是可以转化的，”冯教授说，“对于这些患者，如果你在早期恢复他们的髓鞘形成，则至少可以改善部分病症，这是我们的愿望。”

研究人员表示，此类药物可能主要帮助改善WS引起的社交与精细运动问题，而非因其他基因缺失造成的症状。此类药物还可能帮助治疗其他疾病，比如一些髓鞘质受损的自闭症谱系疾病，冯教授说道。

“我们认为这可以推广至自闭症和其他神经发育障碍。对于这些疾病，改善髓鞘形成可能成为治疗的主要因素，”冯教授说，“目前我们正在研究其他神经发育障碍的动物模型，以了解它们是否存在髓鞘形成缺陷以及改善髓鞘形成能否改善某些缺陷病理。”

原文标题：Neuroscientists reverse some behavioral symptoms of Williams Syndrome