圣犹大.儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）的科学家们解开了围绕肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis， ALS，又名卢伽雷氏症）最常见遗传病因的谜团。他们的研究为诊断和治疗这一致命疾病提供了可能的新方法。该研究结果最近发表于《分子细胞》（Molecular Cell）杂志。

大约35%的ALS病例与C9orf72基因突变有关，使其成为导致ALS和另一种神经疾病——额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因。该突变会导致短重复DNA序列的数量显著增加，并因此形成不同长度的异常重复蛋白。这些蛋白质被称为二肽重复多肽（DPR），其中含有精氨酸的两种DPR对神经元特别具有毒性。

在此之前，所涉及分子机制的关键细节还不确定。

“我们已经识别出核仁磷酸蛋白（nucleophosmin）是DPR毒性的一个位点，”研究论文通讯作者、圣犹大结构生物学系成员Richard Kriwacki博士说，“我们还发现，DPR毒性与其长度紧密相关。未来对DPR长度的研究可能对ALS患者具有预后价值。”

ALS、DPR和疾病

ALS是一种快速进展的进行性神经疾病，会导致负责自主肌肉控制的神经细胞死亡。FTD是由大脑中神经细胞丢失所引起的。目前这两种疾病都无法治愈。

通常，C9orf72基因的一个区段会重复20至30次或更少。然而，ALS和FTD患者具有数百甚至数千个重复，随后导致DPR形成。Kriwacki和其他人之前的研究报告，毒性（含精氨酸）DPR会破坏核仁的组装和功能，而核仁是细胞中最大的无膜细胞器。这项研究重点揭示了毒性DPR破坏核仁组装的机制。该研究还表明，较长的DPR对细胞的毒性明显更大。

核仁位于细胞核中，是细胞蛋白质工厂（核糖体）组装的地方。与细胞核不同，核仁没有膜。核仁这样的无膜细胞器依赖于液-液相分离过程来形成并赋予细胞适应条件变化的灵活性。这种液-液相分离过程可以解释为什么油在水中会形成液滴。

不速之客

Kriwacki和同事们表明，毒性DPR会与核仁磷酸蛋白的关键区域紧密结合，取代帮助维护核仁和核糖体组装的其他结合体，从而破坏细胞功能。毒性DPR的浓度越高，无膜核仁的变化和溶解越快。

DPR在大的复合物内结合并隔离核仁磷酸蛋白，导致核仁部分溶解。研究人员表明，毒性DPR也会通过结合并隔离核糖体的关键组分——核糖体RNA——来破坏细胞功能。

核磁共振

Kriwacki还提到，拟于今年晚些时候在圣犹大安装的1.1 GHz核磁共振（NMR）系统巩固了该研究结果。该设备目前在瑞士苏黎世的制造商处，拥有世界上最强大的高分辨率NMR磁铁，以增强对生物样本的研究。研究人员在该研究中利用它来更详细地揭示了毒性DPR如何结合到核仁磷酸蛋白固有无序的区域。

临床应用的可能性

“这项工作还为潜在治疗方法提供了新的思考方向，即对毒性DPR及其在患者细胞中的作用位点进行靶向治疗，”论文第一作者、Kriwacki实验室博士后研究员Michael White博士说道。

“这种治疗的成功将需要全新的方法，”Kriwacki说，“但至少现在我们知道了需要靶向的目标。”

原文标题：Research reveals how the most common ALS mutation dooms cells