在最近发表于《自然通讯》（Nature Communication）的研究中，美国国家儿童健康系统（Children’s National Health System）的研究人员表明：人体内促进健康肌肉修复的不同细胞类型之间的沟通交流受损，是肢带型肌营养不良2B型（LGMD2B）症状突然出现的原因。在这些细胞中，特别令人感兴趣的是纤维/脂肪原性前体（FAPs），这种细胞通常会通过清除碎片和促进肌肉细胞融合成新的肌纤维，而在损伤后肌肉再生中发挥有益作用。

LGMD2B是由DYSF基因突变导致的，这种突变会损害dysferlin蛋白功能，而该蛋白是修复受损肌纤维所必需的。患者在成年早期才会出现症状，比如攀爬或奔跑困难。长期以来，症状迟发一直困扰着研究人员，因为dysferlin缺失的细胞后果从出生就存在，并在发育过程中持续存在，但却到生命后期才会影响患者。

该研究发现，在dysferlin缺失的情况下，肌肉会逐渐增加另一种可促进受损肌纤维修复的蛋白质Annexin A2的表达。然而，增加的Annexin A2会在肌纤维外积聚，驱动肌肉内FAPs增加，并激励这些FAPs分化为脂肪细胞，形成脂肪沉积。使用一种现有药物阻断Annexin A2表达或FAPs转化为脂肪细胞，可以阻止脂肪替代dysferlin病变肌肉。

“我们提出了前馈循环的概念。在这个循环中，反复的肌纤维损伤会引发慢性炎症，随时间推移，会创造一种促进FAPs积聚并分化为脂肪的环境，反过来又会导致更多的肌纤维损伤。”国家儿童健康系统遗传医学研究中心首席研究员、该研究资深作者Jyoti K. Jaiswal博士说道。

“脂肪积聚成为导致患者肌肉功能突然下降的核心事件，这一关于LGMD2B的新观点开辟了全新的干预途径。”该研究第一作者Marshall Hogarth博士补充道。

Jaiswal领导的研究团队与西班牙巴塞罗那圣克鲁医院（Hospital de la Santa Creu）的Eduard Gallardo和Jordi Diaz Manera合作，针对症状轻度至重度的LGMD2B患者进行了肌肉活检。他们发现，脂肪沉积起源于肌纤维之间的细胞外基质间隙，而且沉积程度与疾病严重程度有关。他们在dysferlin-缺乏的实验模型中发现，肌纤维间的脂肪积聚也有类似的进行性增加，预示着疾病的严重程度。此外，肌肉损伤会加速这一过程，导致更多肌肉组织被脂肪代替。

随着研究团队在这个领域的深入探索，Jaiswal预测：“FAPs的积聚和成脂分化是导致dysferlin病变肌肉功能下降的原因。逆转这一过程可能成为LGMD2B治疗方法。LGMD2B是一种目前缺少有效疗法的毁灭性疾病。”

有前景的现有药物包括抗癌药物巴马司他（batimastat），它能抑制细胞外基质酶基质金属蛋白酶。该药能够在体外减少FAP脂肪的合成，并能够在体内减少损伤引发的脂肪形成。实验模型显示巴马司他还能增强肌肉功能。

外文：https://innovationdistrict.childrensnational.org/losing-muscle-to-fat-misdirected-fate-of-a-multipotent-stem-cell-drives-lgmd2b/