如果某些最致命神经系统疾病中缺失的“环境”因素实际上存在于我们的基因组中会怎么样？

在最新发表于《遗传学前沿》（Frontiers in Genetics）杂志的研究中，杜塞尔多夫大学研究人员解释了病毒如何进入我们的DNA，以及是什么让它们进入像多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）这样未解决疾病的框架中。

— 内在的敌人 —

人体内高达8%的DNA来自病毒，特别是逆转录病毒——并非因为它们古老，而是因为它们能够逆转读取DNA的正常过程，将自身写入宿主基因组。

当然逆转录病毒也是古老的：数百万年前，它们就开始与我们最早的原始祖先融合。几千年来，它们在我们DNA中的大部分残余物——即人类内源性逆转录病毒（HERVs）——一直被突变所沉默。其他已进化为抵御竞争病毒的病毒，则形成了典型免疫系统（prototypical immune system），直到今天仍保护我们免受感染。

然而，HERVs也可能是主要“未解决”神经系统疾病中缺失的致病环节。

研究高级作者Patrick Kuery教授说：“HERVs与MS、肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）和精神分裂症（SCZ）的发病和病情进展有关。休眠的HERVs可以被环境因素比如炎症、突变、药物或被其他病毒重新激活，因此可以提供一种机制，使它们与这些疾病建立起良好的流行病学联系。” 

— 在MS中所扮演的角色 —

迄今为止，最有力的证据证明HERVs与MS有关。

Kuery解释说：“MS是由自身免疫系统直接攻击大脑和脊髓中的髓鞘（神经细胞的脂肪层）而导致的，但尚不明确这些攻击是如何被触发的。”

大量研究提示，HERV的重新激活可能就是这样一个触发因素。

“1989年逆转录病毒首次被认为与MS有关，但几十年后人们才认识到这些（病毒）实际是HERVs。

“后续研究表明，患者大脑和脊髓液（CSF）以及尸检脑组织样本中，从重新激活的HERV DNA中‘读出’的HERV RNA和蛋白质水平都有所增加。

“将这种HERV重新激活与MS中的自身免疫攻击联系起来，发现HERV蛋白会触发对髓鞘的免疫反应，在小鼠模型中引发MS样疾病。”

从机制而言，HERV蛋白可以通过“分子模拟”触发自身免疫。

“除了HERV对髓鞘形成细胞的直接影响外，一些研究小组还报告了HERV和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（一种显示在髓鞘表面的分子）在结构上的相似性。当免疫系统对HERVs发动攻击时，这种相似性可能会诱使免疫系统破坏髓鞘。”

— 人类实验的证明 —

类似的实验已经将HERVs与外周脱髓鞘疾病CIDP以及更明显的疾病过程（比如ALS中的运动神经元进行性丢失）联系起来。

精神分裂症是一种复杂的神经发育疾病，它与HERVs的联系较为间接。

“据报道HERV蛋白会增加培养的人类脑细胞中精神分裂症相关基因的表达。”Kuery报告，“然而，对精神分裂症患者的研究显示，与健康对照者相比，患者血液、脑脊液和尸检脑组织中HERV表达的改变并不一致。”

HERVs是否会促进这些和其他原因不明的神经系统疾病还需要进一步研究。一个重要步骤是测试HERV中和抗体对人类的影响。

Kuery总结说：“值得注意的是，已经进行了一项使用HERV蛋白中和抗体Temelimab治疗复发型MS患者的2b期临床试验。我们现在正等着了解这种治疗是否对髓鞘再生或减轻神经变性退化有好处。”

外文：https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/f-at070119.php