Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种罕见的侵袭性皮肤肿瘤，美国每年约有2000人被诊断出患有该病。由于MCC患者数量稀少，因此很难研究导致其发展的遗传因素以及这些因素如何与治疗反应相关。然而，莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的研究人员与基础医学公司（Foundation Medicine）以及丹娜-法伯癌症研究所（Dana Farber Cancer Institute）合作，开发出迄今为止最大规模的MCC患者描述性基因组分析。他们的分析最近发表于《临床癌症研究》(Clinical Cancer Research)杂志，将为今后多年改善MCC患者的护理和治疗提供重要信息。

研究人员正在开始更多地了解MCC如何发展及其相关的危险因素。许多MCC患者的DNA中都有紫外线（UV）辐射引起的突变，表明暴露在自然或人造阳光下会增加风险。此外，许多MCC患者存在着来自Merkel细胞多瘤病毒(MCPyV)的DNA和蛋白质，而目前认为MCPyV在一些MCC的发展过程中发挥着重要作用。

过去，MCC患者几乎没有有效的治疗方案，预后较差，5年生存率仅为20%。然而，莫菲特中心个体化癌症管理部门助理成员Todd Knepper表示，MCC患者现在有了改善预后的希望。“仅仅几年前，还没有FDA批准的MCC治疗方法，但是最近，晚期MCC的治疗模式发生了巨大变化，免疫检查点抑制剂显示出对该病的显著疗效。” Knepper说，“事实上，2017年以来，已有几种免疫检查点抑制剂获批用于治疗MCC患者，临床数据显示，它们能够提高患者的反应率和生存期。”

随着对MCC生物学理解的增进和免疫治疗的进展，莫菲特中心研究人员希望对MCC患者进行更全面的分析，以了解MCC的遗传图景以及这些遗传差异如何影响治疗反应。他们对317名MCC患者进行了全面的基因组分析，同时分析了57名在莫菲特中心接受治疗的MCC患者的结果。重要的是，他们还将这些基因图谱与其他皮肤癌进行了比较，发现MCPyV阳性的MCC与其他病毒性癌症相似，而MCPyV阴性的MCC与其他神经内分泌癌症相似。

研究人员报告，317名MCC患者可分为两组不同群体——高肿瘤突变负担(TMB)患者和低TMB患者。在高TMB患者中，94%的肿瘤DNA中有UV标记突变（UV-signature mutation），而这些患者中没有一例有MCPyV的证据。另一方面，低TMB患者没有UV标记突变，但63%的肿瘤中有MCPyV病毒的证据。在高TMB和低TMB肿瘤人群中，TP53和RB1基因突变最为常见。

在对治疗结果的分析中，研究人员发现免疫疗法对高TMB和低TMB患者都非常有效。50%的高TMB/ UV驱动肿瘤患者对治疗有反应，而41%的低TMB/MCPyV阳性患者对治疗有反应。重要的是，研究人员发现，越早接受免疫治疗，患者对治疗的反应就越好。首次接受免疫治疗的MCC患者的反应率为75%，而第二次接受治疗的反应率为39%，第三次或以后接受治疗的反应率为18%。研究人员还报告，表达生物标志物PD-1的患者比不表达PD-1的患者对免疫治疗有更好的反应。

在莫菲特中心的研究之前，对MCC患者的最大分析所纳入的人数也少于50人。莫菲特中心皮肤肿瘤部门助理成员Andrew Brohl博士说：“这项研究是对MCC基因组图景最大的描述。这项研究的规模为该病提供了一个更明确的图景，展示了MCPyV阳性/低TMB和UV驱动MCC亚群的独特突变谱。有趣的是，虽然这种疾病有两个不同的分子亚群，但它们对检查点抑制剂治疗的反应率相似。”

外文：Moffitt Researchers complete largest genomic analysis of Merkel cell carcinoma patients