一项最近的研究表明，降低两种参与神经发育且与UBE3A（天使综合征中这种酶存在缺陷）活性密切相关的蛋白质水平，可能逆转UBE3A相关疾病特征性的神经细胞交流障碍。

这项题为《UBE3A介导PTPA的泛素化降解调控PP2A活性和树突棘形态》的研究已刊登于PNAS杂志上。

天使综合征（Angelman syndrome）的特征是遗传自母亲的UBE3A基因拷贝的某些区域异常激活或丢失。

已知UBE3A在特定脑细胞（神经元）的发育过程中发挥重要的作用，使这些脑细胞能够建立连接从而构成大脑内的自然神经网络。然而，将UBE3A蛋白水平变化与神经发育障碍联系起来的机制尚不清楚。

蛋白磷酸酶2A（PP2A）是另一种对神经系统正常发育十分关键的蛋白。也是对神经细胞生长和分化以及突触可塑性至关重要的酶。突触是两个神经细胞相互连接，并借以传递信息的部位，突触可塑性则是突触随时间增强或减弱的能力。

研究人员发现，在实验室中人为使UBE3A神经细胞增长时，PP2A的酶活性急剧下降。反之，UBE3A功能丢失会导致PP2A活性增强。这一结果也在Ube3a缺失小鼠（天使综合征实验模型）脑细胞中得到印证。

即使这些数据表明这两种蛋白之间存在某种关系，但研究小组并没有发现能够证明这两种蛋白直接相互作用的证据。

补充实验表明，UBE3A能够调控磷酸酪氨酸磷酸酶激活剂（PTPA）蛋白水平。PTPA为PP2A的激活因子，可以与PP2A直接相互作用并调节PP2A的活性。重要的是，PTPA是UBE3A的一个泛素化底物。

通过天使综合征小鼠的脑细胞，研究小组证实动物模型中PTPA水平和PP2A活性均高于健康对照组。

进一步分析证明PTPA蛋白水平的提高与UBE3A丢失影响类似，会导致神经元发育过程中出现结构异常以及分化不足。反之，通过化学方法抑制天使综合征小鼠脑组织样本中的PP2A酶则可以改善神经元交流模式。

重要的是，每两日注射一次PP2A抑制剂（LB100）能够显著提升患病小鼠的步态、肌力以及学习能力。

研究人员写道：“我们的发现为UBE3A相关神经发育障碍中PP2A活性受损与突触和行为缺陷之间提供了重要的机制联系。”

研究人员补充道：“这些结果提示PP2A抑制剂可以用于改善由UBE3A缺失导致的细胞和行为缺陷。”

外文：Blocking Two Proteins Linked to UBE3A Activity Might Treat Angelman, Study Suggests