克拉伯病（Krabbe disease）是一种罕见的致命性遗传病，患儿会出现癫痫发作、发育衰退，并在3岁左右离世。但导致该病的确切生化通路一直不为人所知。在9月16日发表于《美国国家科学院院刊》的研究中，圣路易斯华盛顿大学医学院的科学家们似乎解开了这一困扰人们长达数十年的谜团。利用小鼠模型，研究人员还识别出可能的治疗方法。

克拉伯病即婴儿球状细胞白质营养不良（infantile globoid cell leukodystrophy），患者会逐渐失去轴突的保护层，而轴突是神经系统重要的线路。这种罕见病影响大约十万分之一的婴儿，患者通常在1岁前被确诊，并且病程进展迅速。

长期以来，科学家们一直怀疑这种疾病中神经保护层被破坏是因为有毒化合物鞘氨醇半乳糖苷（psychosine）的累积导致的。患有这种遗传性疾病的患者缺少一种参与分解鞘氨醇半乳糖苷的重要蛋白质。但是，克拉伯病中鞘氨醇半乳糖苷的来源一直没有被确认，导致问题无法得到纠正。

“婴儿期的克拉伯病总是致命的。”医学教授、该研究高级作者Mark S. Sands博士说，“这是一种令人心碎的神经退行性疾病，一个多世纪前首次被描述，但至今仍然没有有效的治疗方法。近50年来，我们一直认为鞘氨醇半乳糖苷假说是正确的，鞘氨醇半乳糖苷的毒性累积是一切问题的原因，但始终未能证明这一点。”

令人惊喜的是，在研究生Yedda Li的带领下，通过让小鼠患上另一种致命的基因疾病，Sands和他的团队成功证明了鞘氨醇半乳糖苷假说的正确性。

科学家们表明，同时携带导致克拉伯病和法伯病（Farber disease）的基因突变时，小鼠并不表现出克拉伯病的症状。法伯病是一种因酸性酰胺酶（acid ceramidase）缺失导致的致命性疾病。当该酶缺失时，鞘氨醇半乳糖苷不会累积，相当于治愈了这些小鼠本来应该罹患的克拉伯病。

“我们原来不认为这些同时携带克拉伯病与法伯病基因改变的小鼠能够活过胚胎发育期。”Sands说，“我们本以为同时存在这些基因问题的小鼠胚胎无法存活，或者至少会同时表现出两种疾病的病症。结果这些老鼠不仅活了下来，而且没有罹患克拉伯病——尽管携带有致病基因——我们用各种想象得到的方法对它们进行了测试。这是令人震惊的！”

没有鞘氨醇半乳糖苷的毒性累积，这些小鼠就不会患上克拉伯病，存疑50年的假说得以证实。

在确认酸性酰胺酶作为鞘氨醇半乳糖苷毒性累积的诱因之后，Sands和他的同事们给患有克拉伯病的小鼠服用了一种已知的酸性酰胺酶抑制剂——卡莫氟（carmofur），该药常作为癌症的化疗药物。这种药物略微延长了克拉伯病模型小鼠的寿命。

“卡莫氟本身就有很强的毒性，所以我们可能永远不会用它来治疗克拉伯病，但我们确实发现了它在治疗方面的价值。”Sands说，“这项研究给我们提供了概念验证：我们可以用药物来抑制酸性酰胺酶的活性，从而减轻某些克拉伯病症状。但我们需要维持一个平衡，因为过度抑制酸性酰胺酶的活性又会导致法伯病。”

Sands说，他希望专门从事药物开发的研究人员能够开始为克拉伯病研究一种安全有效的酸性神经酰胺酶抑制剂。

外文：Cause of rare, fatal disorder in young children pinpointed