今天美国生物技术公司Reata宣布其Nrf2激活剂Omaveloxolone在一个叫做MOXIe的弗里德赖希共济失调（FA）二期临床试验的注册部分达到试验终点。这部分临床试验招募103位患者，比较使用48周150毫克Omaveloxolone和安慰剂对FA评分 (mFARS)的影响。结果用药组比安慰剂组改善2.4点，达到统计显著区分和试验终点。Reata准备依据这个数据申请上市，受此消息影响Reata股票在收盘后交易中上扬40%。

药源解析

FA是一种罕见常染色体隐性遗传病, 即两个拷贝基因同时变异疾病才会发生。这个疾病是因为一个叫做FXN的基因变异导致，发病率约为四万分之一。正常FXN基因有一段重复GAA区、但变异基因这段重复区大大延长，导致该基因与转录系统结合异常、编码的蛋白frataxin不能正常表达。Frataxin的生物功能不是完全清楚，但影响铁代谢、令细胞对抗氧化压力能力下降。这些细胞功能异常会影响神经、心脏、和其它组织功能，患者行走说话困难、四肢感知异常。

Omaveloxolone是一个二代Nrf2激活剂。Nrf2是应激氧化压力的重要转录因子，Omaveloxolone可以减慢Nrf2的降解、间接增加Nrf2活性。这类药物的第一代代表是bardoxolone，最早作为抗癌药开发、后在临床试验中发现可以改善肾小球过滤率。但2012年在一个慢性肾病(CKD)的试验中失败，合作者艾博维基本退出、这个月刚刚以3.3亿美元现金将美国以外权益退回给Reata。CKD是一个巨大市场，当然也是个异质性很高的疾病组合。本垒打失败后Reata转向与氧化压力相关的各种罕见病，bardoxolone已经在IgA肾损伤、一型糖尿病肾病、多囊肾病、局灶节段性肾小球硬化症等疾病二期临床达到试验终点，现在有两个三期临床正在进行中。

但Omaveloxolone今天的成功有点意外，因为此前这个药物在同样人群中曾错过试验终点、这也是今天Reata股票大涨的原因。在MOXIe的第一部分的一级终点是极限运动最大功率、mFARS是二级终点。虽然这部分试验错过一级终点、但Reata认为只有30人使用160毫克剂量就看到mFARS区分说明这个药物还是有效的，所以在第二部分试验中将mFARS改为一级终点、也去掉其它剂量组而只用150毫克。这种根据临床观察改动同一试验一级终点失败的先例也有很多，但是有时候看到的确实是真实信号。

这类药物是含有两个亲电受体的甾体，所以从结构看安全性是个隐患。但即使这样看上去脾气火爆的化合物在某些特定疾病也可能有足够的治疗窗口，今天这个试验用药组耐受性良好。这类药物增加Nrf2活性的分子机理也不是最清楚，抗氧化本身也是个很粗糙的治疗策略。所以这两个药物在CKD失败后能走到今天很不容易，但是反过来也令人思考制药界高度理性化设计的成功药物到底有多少真正是因为我们缜密的逻辑。重要药物的发现都或多或少是因为运气，只不过有的可以用现有知识框架解释、有的则让我们对这个知识框架捏一把汗。