计算机建模能否用于解释环境毒素可能导致神经退行性疾病的作用机制？在宾夕法尼亚州立大学医学院的研究中，计算机模拟结果展示了海水中藻华所产生的毒素如何诱发肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的机制。

研究人员关注于一种名为β-甲基氨基-L-丙氨酸（BMAA）的环境毒素。经常摄入高BMAA食物的人群，散发性ALS的发病率显著增加，比如关岛的查莫罗人，ALS发病率比世界其他人群高约100倍。

BMAA是由蓝细菌（一种蓝绿藻）产生的，可存在于海洋生态系统中。研究人员称，BMAA可在鲨鱼、贝类和底栖动物体内堆积，因此主要食用这些食物的人群可能面临风险。

神经外科助理教授Elizabeth Proctor和药理学教授Nikolay Dokholyan使用计算机模拟来研究为什么暴露于这种毒素会导致ALS等疾病的发展。

研究人员发现，如果BMAA参与构成一种叫做铜锌超氧化物歧化酶（SOD1）的蛋白质，那么该蛋白质可能会变得对神经元具有毒性作用。

生物信息学和计算生物学博士Proctor表示，这项研究可能成为研究非遗传性ALS病例的模型，非遗传性病例占全部ALS病例的90%。

“结果提示需要进一步研究ALS患者的SOD1修饰模式，” Proctor说，“如果我们能够确定疾病发生和进展的分子模式，可能有助于制定针对散发ALS的生活方式和预防性干预措施。”

研究人员之前无法解释为什么BMAA会导致ALS和其他神经退行性疾病的发展。

在他们发表于PLOS Computational Biology的研究中，Proctor和Dokholyan提出，BMAA会导致SOD1蛋白质折叠成对神经元有毒的形式。

蛋白质是根据DNA中编码的特定“配方”，以20种氨基酸为原料合成的。“原料”稍有改变就可能导致蛋白质不能发挥原有的作用。Proctor说，如果合成SOD1的运动神经元中存在足够多的BMAA，那么BMAA可能会被错认为与之性质相似的L-丝氨酸（L-serine）。

研究人员利用数字化建模观察用BMAA而非丝氨酸合成的蛋白质，他们认为，这种氨基酸替换会导致SOD1蛋白质结构与功能上的大幅改变。

该研究的共同作者Dokholyan表示，超过150种SOD1突变与ALS相关，但这些突变引起的蛋白质结构变化并不足以影响蛋白质稳定性。

“与大部分正常蛋白质相比，SOD1具有更高的稳定性。”物理学博士Dokholyan说，“尽管该蛋白的许多突变都与ALS有关，但它们引起的结构改变不足以导致蛋白质稳定性显著下降。”

丝氨酸是与BMAA相互竞争的氨基酸，它在SOD1的“配方”中出现了10次。研究人员利用Dokholyan研发的计算机程序将这10处丝氨酸分别替换为BMAA，以此来检验他们的假说。他们发现将丝氨酸替换为BMAA后，蛋白质结构及稳定性会受到损伤，导致其错误折叠或形态异常。

研究人员认为，对患者SOD1修饰模式的研究有利于为散发性ALS开发干预措施。其中一种可能的干预措施是给暴露于大量BMAA的人群补充L-丝氨酸。

尽管该研究提示了ALS两方面问题之间存在联系的证据，但Dokholyan表示许多分子因素都会导致医生们所见的ALS临床症状的出现。

“多种基因突变及外部因素都与ALS相关，比如暴露于BMAA。”Dokholyan说，“如果我们能够弄清其中一种模式，或许可以为探究其他机制提供线索。”

外文：Research suggests how enviromental toxin produced by algae may lead to ALS