用于定义特定疾病的表型、遗传和环境特征，通常是在不同的人口统计学特征、区域或环境中确定。通常需要在不同的亚群中的多项观察结果，来佐证对相关疾病的定义，为标准化的诊断能力和治疗方法提供支持。但是，对罕见病进行这种佐证的可能性，会低很多。目前，对罕见病的定义缺乏共识，定义不完善，客观上会影响判断患病人数、诊断和治疗方法，同时会影响罕见病机理与潜在疗法的研究。据估算，罕见病患者占人口的10%，因此，开发罕见病诊断与疗法，面临越来越大的社会压力。迫切需要更准确地定义罕见病，改善获得相关疾病的准确信息的机会，实现为受影响影响的患者提供精准医学服务的目标。然而，目前的情况却是，甚至有多少种罕见病，都无法准确说出。
近日，来自俄勒冈健康与科学大学（Oregon Health & Science University，OUSU）俄勒冈临床与转化研究所的Mellisa Haendel博士等，在Nature Reviews Drug Discovery上发文，探讨了相关问题。
常见的罕见病定义，是药品监管机构针对罕见病治疗药物（称为孤儿药）的开发，提供资金和监管激励而采用的资质标准。相关的定义，因国家、地区不同而有所差别。例如，在美国，对罕见病的定义，是依据《1983孤儿药法案》（Orphan Drug Act of 1983），影响范围不到200,000人的病症（condition）。而欧盟推出的类似立法，对罕见病的定义，是在每2000人中影响不到1人的疾病。
不同国家和地区对罕见病人群的定义（数据来源：参考资料[4]，药明康德内容团队制图）
此外，有些疾病在某些人口或地区是"罕见的"，但在另一些地区则不然。例如，Tay-Sachs病在一般人群中很少见，但在阿什肯纳兹犹太人中，携带者频率为 1/25。结核病在美国很少见，但根据世界卫生组织的数据，结核病是全球十大死亡原因之一。显然，罕见病的“罕见”，取决于具体背景。
与大多数常见疾病相比，罕见孟德尔遗传病（Mendelian diseases）是由特定的遗传变异引起的，这些疾病与许多小效应遗传变异（small-effect genetic variants）有关，对于这样的遗传变异，环境因素的影响往往更为重要。其它类型的罕见病，例如罕见传染病和罕见癌症，有其自身的特点和复杂性。然而，在识别或管理绝大多数罕见病方面，大多数临床医生不大可能拥有经验。因此，所有罕见病都面临相似的临床挑战。常发生诊断延迟或错误，最佳临床管理很少能够实现。
随着基因组测序成为常规，预期医生们在诊断患者是否患有罕见病时，将首先对患者基因组进行测序，然后尝试根据患者的表型特征确定相关疾病。然而，即使目前对许多罕见病的遗传基础了解有限，但大家知道，同一基因中不同的致病变异，可能有不同后果，而这些相关的后果往往并没有得到充分记录。例如，PIK3CA基因中不同的致病变异与几种不同的罕见病有关，包括静脉畸形骨肥大综合征、脑血管畸形综合征，以及几种癌症和畸形综合征。尽管涉及同一基因的变异，但由于疾病表现不同，因此，这些综合征应被视为不同的疾病。更重要的是，这些综合征的治疗并不相同。
为了更有效地诊断和护理罕见病患者，业界首先需要就与每种罕见病相关的遗传、表型和环境属性的特有组合（包括就如何定义疾病），达成一致；对疾病发生率的定义，也应同时达成一致。目前，用于鉴别罕见病和对罕见病进行分类的术语、模型和元数据存在大量重叠；可能代表治疗靶点的蛋白质和基因的数据整合不断增加，也存在类似情况。对某些疾病的定义存在分歧，似乎不可避免，尽管如此，但迫切需要一种可以整合多种资源的计算表征（computational representation），来整合多种资源，促进来自于所有相关来源的疾病综合信息检索，以及诊断和医疗照护方面的一致建议。
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监管机构、科学家、临床医生和患者权益团体经常提到约有7,000种罕见病，也有存在5,000至8,000种罕见病的提法。对罕见病数量估计的差异，为什么如此之大？一个原因是，正如前文所述，在定义个别病种（discrete disease entity），以及在不同国家或人口中的发生率方面，缺乏一致性。另一个原因是现行术语存在估计差异，欠完善。一些术语没有涵盖染色体疾病或其它结构变异，例如倒位（inversion）；而其它术语则没有涵盖环境原因所致罕见病，例如接触毒素所致的罕见病。估算罕见病数量，并没有在考虑计算属性的情况下，明确界定纳入/剔除标准，也没有说明相关计数是否包括更一般的疾病类别，甚至没有说明这些疾病是如何定义的。
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最近，有关各方将大量的术语资源汇集在一起，统一Monarch疾病本体（Monarch Disease Ontology, Mondo）中的疾病定义。虽然这一共识进程仍在进行中，但作者目前估计的罕见病数量超过10,000种。该数字是利用现有疾病术语的层级结构获得的。在没有获得广泛接受的罕见病定义的情况下，最初的实用方法，是计算疾病层级结构中最具体的术语（即“叶子术语”，“leaf terms”），同时排除更高层级的术语。例如，将Mondo的一个特异性罕见病术语“法洛四联症”（tetralogy of Fallot，TOF）计算在内，而不是上一层术语“先天性心脏病”。当来自关于罕见病的主要知识来源（包括Orphanet、OMIM、GARD、DOID和NCI Thesaurus（NCIt，国立癌症研究院同义词库））的此类信息（见下图），在Mondo内通过算法组合和内容管理，可以确定一共有10,393个罕见病“叶子术语”。其中的大多数，6,370种罕见病，存在于3个或3个以上来源中，而其余的4,023种罕见病为单一来源。这一初步分析表明，目前罕见病的数量，可能会比通常假设的要高得多。这样的初步分析结果，对诊断、药物发现和治疗具显著影响。然而，应该强调，需要进行更为严格的分析，最终确定这是否确实是一个更为准确的估计。
图片来源：药明康德内容团队根据参考资料[5]整理
Mondo分析结果（图片来源：参考资料[7]）
很明显，业界必须在全球范围内联合行动，通过临床和计算资源来收集、巩固和管理罕见病的最可靠和最新的知识。例如，OMIM每年向其数据库增加200多种新的疾病。定期协调这些知识来源也至关重要。
文章作者呼吁资助机构和监管机构、患者权益团体和罕见病领域的所有其它组织，支持通过协调一致的努力，以中立于地缘政治的方式确定什么是罕见病的个别病种。一套能够准确定义罕见病的全球一致的标准，这将使大家能够根据现有的知识，对罕见病进行计数，并利用迅速增长的基因组知识，阐明目前未知，或表征不佳的罕见病的分子基础。这些工作，将为更有效地诊断、治疗和照护罕见病患者以及开发新的治疗方法奠定基础。相反，如果不能更有效地收集和策划有关罕见病的知识，许多罕见病患者仍将处于缺医少药状态，得不到医疗保健系统的重视。
参考资料：
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[5] Melissa Haendel, Nicole Vasilevsky, Deepak Unni, et al. How many rare diseases are there? Nature Reviews Drug Discovery. NOV 5, 2019. doi: 10.1038/d41573-019-00180-y
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[7] Unni, Deepak; Joachimiak, Marcin; Shefchek, Ken, et al. Rare Disease analysis in Mondo. Oct 10, 2019. doi: 10.5281/zenodo.3477634
