要真正促进孤儿药的开发，带动医药行业发展，需要政府、监管机构、行业、患者权益组织和利益攸关方真正认识到，孤儿药所惠泽的，其实不止罕见病患者。

本文发表之日，正值北美地区的感恩节。在享受浓郁亲情的时候，我们感恩给予大家丰富多彩生活的万般恩典。感恩节的核心——恩典与谦卑的精神，一直伴随大家一起前行。在此，我们感谢一直关心支持我们、给予我们信任和期待的患者，感谢各位读者，感谢业界同仁，感谢在成长中给予我们关注、支持的各位。仁慈与温馨，始终不离我们大家，感恩惠泽万物生长的雨露之恩。——编者按

与大众疾病（mass disease）相比，罕见病患者非常少；但由于罕见病种类繁多，罕见病患者总人数加在一起，并非一个小数字，构成了重大的卫生保健社会负担。尽管面临重大的公共卫生压力，但开发孤儿药，并非易事。除了药品研发管线面临的死亡之谷之外，由于单个市场上的罕见病患者数量有限，孤儿药开发，还面临独有的挑战。往往需要政府的激励措施，以及患者权益组织和利益攸关方的共同努力，协力开发治疗罕见病的药品。

药明康德内容团队制图

克服死亡之谷

研究与投入之间的阶段，是企业发展风险最大的时期。这一阶段，通常被称为“死亡之谷”。从事孤儿药开发的公司，有很多是中小型公司，或是创业公司。这些公司，往往没有足够的技术资源和能力，对早期技术进行充分投入，使得很多技术不能进入实施和商业化阶段。通过公立-私营部门合作（public-private partnership, PPP），可促进研究机构、医药行业与政府之间的多元合作，克服死亡之谷，加速技术转化，实现对创新过程至关重要的互动反馈。有利于将研究迅速转化为产品。

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PPP模式，旨在通过多个利益攸关方的合作伙伴关系，提高研究效率。医药行业的PPP，是开放式创新模式合乎逻辑的结果。针对孤儿药研发的PPP，以学术界和行业为支撑，由政府或第三方资助作为激励措施，多个健康基金会、患者权益团体和监管科学家也加入其中。具体来讲，在孤儿药研发领域，多采用针对病种的联合体（consortium）形式，联合体的成员，包括研究机构（NIH）、患者权益团体、医药行业等；联合体的模式，也有利于以患者为中心的药物研发。

部分孤儿药研发联合体 （药明康德内容团队制图）

逾越独特挑战

与针对大众疾病的药品相比，孤儿药的开发面临特有的挑战。对疾病自然进展了解少，终点选择难，使得临床试验设计、开展受到限制。许多罕见疾病没有明显可识别的症状，研究者通常难以识别和招募大量患者。缺乏基本工具，例如缺乏经过验证的动物模型、生物标志物。由于参加临床试验患者数量少，使得样本量小，给统计学处理造成困难。这些挑战，增加了使研究计划成功转化为相应的新疗法的不确定性，使得历史上，对针对罕见病的新疗法投入低迷。

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针对罕见病药物开发面临的独特挑战，通过立法的方式，采取措施，可以激励罕见病药物开发。以美国为例，依据《1983年孤儿药法案》与后续的多个立法规定，通过孤儿药资助计划、孤儿药自然历史研究资助、孤儿药研发税费减免，对处于临床研究阶段的孤儿药研发提供资助。在医药公司提交新药申请时，给予新药申请付费减免。在药品成功上市后，给予为期7年的市场专营权（即便药品不能获得专利）。这些法定措施，减轻了患者面临的痛苦，扩展了公众的知识贮备，有效促进了孤儿药开发。

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孤儿药，不止惠泽罕见病患者

孤儿药指“用于治疗、诊断和预防罕见病或罕见症状的药物。”但笔者认为，在对孤儿药开发的认识上，有必要突破认为孤儿药只是“用于治疗罕见病或罕见症状的药物”的思维定势。

根据Kaiser Health News（HKN）的报道，2015年，美国前10位最畅销的药品中，有7个是孤儿药。出现这样的现象，并非偶然。

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降低孤儿药的研发成本，可以借助于重新利用现有药物（repurposing），或现有药物与在研药物的重新定位（repositioning），将现有药物或在研药物改变用途，重新定位，用于潜在的罕见病治疗。现有药物的人群安全性、剂量和不良事件都是已知的。因此，这种方法，无需重复开展毒理学或药代动力学评估，可通过合理利用研发渠道中的现成结果，节省相当大部分的药品研发成本。此外，对于治疗罕见病的药品，按照相关法律规定，提供的市场专营权，对那些可能对进一步开发专利保护已过期的旧药物不感兴趣的公司提供了动因。

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从另外一个角度看，借鉴这样的策略，也可用于将现有的孤儿药改变用途，惠泽罕见病患者之外的更多人群。合理使用这一途径，有助于针对相同的作用路径，从针对较小人群的适应症开始，由浅入深，由易到难，逐渐扩大适应症，吸引大型制药公司开发孤儿药。

上述双向度地改变用途与重新定位，实质是打通孤儿药与大众疾病用药之间的信息流，物尽其用，实现效益最大化，成本最小化。

通路：超越单个基因或蛋白质

2004年，时任诺华生物医药研究所所长的Mark Fishman博士提出基于通路的药物发现策略。Fishman博士认为，为实现利用基因组识别候选药物的潜力，研发者的视野必须超越单个基因或蛋白质；而细胞中的信号传导通路，为此类分析提供了适合的水准。Fishman博士主张，在寻求新的靶点时，首先需要考虑如何描述疾病。疾病的临床表现，必须与分子定义产生因果关系。行业需要一套嵌入到生物系统中的，将基因产品转化为药物发现的“语法”。另一方面，关注信号通路，能够选择最合适的一组患者，开展潜在疗法的初始检测。在扩大筛选范围的同时，在一定程度上，能够减缓某些罕见病患者少的问题。

基本信号通道与部分相关疾病（数据来源：参考文献[9]，药明康德内容团队制图）

格列卫等药物的成功，在很大程度上是基于上述策略。而不少药物发现，最初在大众疾病治疗域折戟；但研发者借鉴Fishman博士提出的思路，随后在孤儿药领域获得成功。新兴的医药公司的发展轨迹，多家大型医药公司的转型，也与上述思路难脱干系。

在大型医药公司曾经屡试不爽的重磅炸弹策略遭遇步履蹒跚之时，科学的进步，推动药物研发从“小分子、大人群”向“大分子、小人群”转化。凭借创业领导力与创新思维，多家中小型公司和创业公司在这轮竞争种脱颖而出；与此同时，大型制药公司也将孤儿药视为必争之地，斩获颇丰。孤儿药称为业界热点的背后，实际上是超越于孤儿药就是“用于治疗罕见病或罕见症状的药物”的思维定势所推动。笔者认为，要真正促进孤儿药的开发，带动医药行业发展，首先需要政府、监管机构、行业、患者权益团体与利益攸关方真正认识到，孤儿药真正惠泽的，其实不止罕见病患者。