药品研发、申请、审评、获批、上市后监管、报销，构成一个连续统一体。药品的最终消费者，是患者；患者使用药品，离不开支付方（payer），当罕见病、支付方、真实世界证据（real world evidence， RWE）这几个热点聚焦在一起时，孤儿药研发中，有什么成功的RWE用例？面临什么样的机遇和困难，不妨看看对欧、美国家支付方的调研结果。

三个热词：罕见病、支付方、真是世界证据

Syneos Health最近发布题为《真实世界价值：推进支付方对罕见病真实世界证据的了解》（Real World Value: Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）报告。根据Syneos Health的最新报告，对于在设计、测试和审查罕见病疗法中采用应用真实世界证据RWE，尽管越来越受到关注，但支付方在做出报销和处方决定时，情况如何？

Syneos Health以通讯调研的方式，调研美国、欧洲的支付方、药品开发商、监管专家，以及患者权益组织，研究了有关生成和使用RWE的问题。

图片来源：参考资料[1]

报告表明，美国的受访者，似乎对RWE有更多了解。尽管55％的美国支付方表示，熟悉RWE条款，但他们表示，相关机构并未广泛使用相关术语。37%受访的欧洲支付方，表示并未广泛应用RWE术语。此外，尽管60％的美国受访者表示，RWE可以在现实情况下提供稳健可靠的数据（robust data）；但只有42％的欧洲受访者表示RWE反映了现实情况。受访的所有美国支付方都指出，不同电子病历之间，缺乏标准化和互操作性。超过一半的受访者表示，缺乏标准化与互操作性，是采用RWE面临的最大限制因素。相比之下，欧洲受访者中，只有34％认为，最大问题是缺乏标准化。对RWE的接受程度，在不同的欧洲国家，差异很大。在意大利和西班牙，RWE可以影响国家层面与地方层面的支付方决策。但在德国，对于来自于医药商的RWE的有效性，支付方表示质疑。

该报告强调，在支付方、监管机构和医药商的关注重点方面，存在脱节。部分原因在于，在支付者的预算问题上，罕见疾病排名靠后。此外，受访的美国支付方，大多将RWE视为在标签扩展，或是上市后监督中采用的工具；相关受访者并不认为，RWE与真实世界数据（real world data）可用于确定新产品安全性和有效性。

Syneos Health首席执行官Alistair Macdonald先生在一份声明中表示，相关研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必须弥合RWE有效性和价值方面的知识鸿沟，改善罕见病患者的药物可及性。“来自于利益攸关方的反馈表明，支付方需要协作，结构合理的演练和标准制定，以便能够与其它的行业利益攸关同步前行。关键在于对话，现在正当其时”。 “尽管在罕见病领域，围绕RWE参与度，支付方与行业和监管机构不同，但只要监管机构和行业团体关注支付方的担忧，进一步加深了解，就不会有任何障碍。”

药品监管机构的态度

现实情况却是，监管机构越来越鼓励使用RWE。FDA已发布正式指南，阐明和回答了有关数据源、数据生成、有效性、实用性等的问题。FDA前任局长Scott Gottlieb医生，一直倡导RWE。近日，在《美国管理医疗杂志》（National Journal of Managed Care）组织的以患者为中心的肿瘤医疗照护（Oncology Care）会议上，Gottlieb医生认为，在药品审批中运用RWE，将呈现更快的加速态势。包括来自于电子病历和医疗保险索赔数据的RWE，能够让监管机构“填补空白”。Gottlieb医生表示，当用于评价罕见病症或其它未竟医疗需求时，通过采用RWE，甚至可以去除严格随机化的要求。

图片来源：参考资料[4]

去年12月，时任FDA局长的Gottlieb医生，在FDA公布的《FDA真实世界证据计划框架》文件中，深入阐述了RWE。这份文件，说明了FDA将如何依据《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）规定，执行国会指令。国会授权FDA，对一个至少覆盖1千万名患者的数据库，投入5000万美元；这意味着，FDA必须证明使用这笔投入的合理性。Gottlieb医生认为，对于RWE的运用来讲，这是一个真正的转折点，意味着，FDA有义务弄清楚，如何使用这些实际数据去回答监管问题。

对于RWE，尽管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb医生表示，伊马替尼（格列卫）较新的适应症获批，就是基于目前被称为RWE的证据。他表示，变化已经发生，当申办方提交采用电子病历或保险索赔数据的申请时，监管机构将负责将证据整合到决策过程的方法。“大家推开一道门，就会改变态势。”

引起关注的孤儿药研发RWE成功用例（数据来源：参考资料[12]、[13]、[14]、[15]，药明康德内容团队制图）

实用性临床试验（pragmatic trial）、单臂研究、合成对照臂试验（synthetic trial）等创新的研究方法，有望改变生物药物研究，尤其是在罕见病中。欧美的药物开发人员和监管机构，正在扩大这些研究模型的使用。这些研究模型，依赖于源于自然历史、登记册、患者病历，处方，以及保险索赔数据库等的RWE。

面临的困难

然而，尽管研究在不断扩展、推进，但涉及到罕见病的市场准入仍然不多，即便是美国和欧洲的患者，也常常会遭遇到延迟和其它障碍。美国的支付方，仍然坚持要求几乎所有罕见病适应症已获批的治疗药物。而在欧洲，即便在一项突破性治疗药品获批之后，审议是否予以报销，往往会需要数年时间。

Syneos Health的调研结果表明，支付方在做出报销和制定处方集决策时，并没有完全认识或重视RWE。这样的调研结果，可能有助于解释罕见病患者和家庭面临的一些进入障碍。

调研结果显示，在涉及罕见病时，很多支付方不愿意接受基于RWE的陈述或卫生经济学预测，申办方在卷宗中提供了这些陈述与预测。造成这种情况的部分原因，是因为这些支付方专注于癌症、糖尿病和心血管疾病等治疗领域，这些治疗领域的花费，占了药房和医疗预算的很大一部分。

另一方面，即便支付方一直在自己的索赔数据库中采用RWE，支付方也往往不会密切关注RWE的监管运用如何发展变化。结果造成，支付方的药房和治疗学委员会所遵循的内部流程，其发展变化轨迹，并未与RWE在药品监管运用方面的变化发展合拍。

FDA医疗保健经济学信息（healthcare economic information, HCEI）指南（图片来源：参考资料[9]）

受访的大多数美国支付方，将诸如“RWD”和“RWE”之类的术语，与上市后监督监测，或是卫生经济学产出研究（health economics outcomes research，HEOR）相关联；或者在某些情况下，与标签扩展申请提交相关联。这些支付方并不认为，RWE可以回答有关上市新药安全性和有效性的问题。尽管欧洲的支付方对RWE术语更为熟悉，但也提出了许多问题和疑虑。

缩小对RWE的理解鸿沟

医药商能够做些什么，帮助缩小认识上的差距？而且，医药行业是否有办法解决支付方对RWE的担忧，使得市场准入能够与研究创新和监管变化保持同步？通过采取下述步骤，药品研发者可能可以缩小对RWE的理解差距，并有助于改善罕见病的患者和家庭的市场准入。

明确RWE词汇表

在Syneos Health的调研中，支付方的答复显示，与RWE之间，只是存在模糊的关联，几乎没有使用RWE的紧迫感。药品开发者应通过全行业范围的努力，使RWE词汇标准化，并使支付方熟悉其效用和优点。此外，FDA医疗保健经济学信息（healthcare economic information, HCEI）指南，允许医药商与支付方之间，就RWE等主题，进行更广泛的对话。为了充分利用这些新机会，医药商必须提高自己对HCEI指南的深入理解。

改善观察性临床试验透明度

依据RWE行业联合工作组的规定，从事前瞻性和回顾性观察试验的研究者，在进行分析之前，应在公开网站发布相关的公开网站，并证明如何确保结果与原始方案相符。研究者还应该为其他研究人员复制研究成果创造机会，并公开回应、解决所提出的任何批评。

图片来源：Pixabay

定义单臂试验中使用的注册表

在美国设计罕见病治疗药物的单臂开标临床研究时，关键在于使用历史对照臂。应明确定义历史对照臂的资质标准，包括产品注册与疾病，或有条件注册与医疗服务注册。注册管理机构不仅帮助积累数据，还应该证明申办人对患者权益团体的长期承诺。

了解扩展使用计划的优点

通常情况下，医生处方给患者的药品，必须是在完成临床试验后，已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用计划（Expanded Access Program），或者通过同情性使用，获得药品使用权；涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中，或者完成3期临床试验，但还没有得到FDA批准的药品。通过扩展使用计划、同情性使用计划，除了支持患者权益团体之外，还可以生成支付方可能感兴趣的纵向数据。FDA最近发布的RWE指南，特别列出了一些实例，包括来自于图表审查，扩展使用，或是其它具体做法的历史响应率数据构成的支持性RWE。

对于绝大多数临床试验申办人，在开展临床试验前，寻求药品监管机构的科学建议和支持，早已成为常态。在开发流程的早期，也应该将这种协作精神，发扬光大到参与支付方的活动中。