北卡罗来纳大学医学院Natasha Snider博士领导的研究人员使用人类诱导多能干细胞和CRISPR/Cas9基因编辑技术来研究亚历山大症的分子基础，并取得了重大发现。亚历山大症是一种罕见的神经退行性疾病，通常对幼儿有致命危险。

科学家们已经知道亚历山大症（Alexander disease，AxD）是由基因突变导致产生GFAP缺陷蛋白而造成的。AxD是一种使人衰弱的神经退行性疾病，婴儿期、青春期或成年期都可能发病。许多患者会在几年内死亡，但也有些患者可以生存数十年。现在，北卡罗来纳大学（UNC）医学院的研究人员正在研究重度和轻度AxD患者的基础生物学差异。细胞生物学助理教授Natasha Snider博士领导的国际科学家小组发现，GFAP的突变形式会根据症状出现的时间而经历不同的化学修饰。

这项研究发表在网络期刊《eLife》上，标志着科学家们首次能够使用衍生自AxD患者细胞的离体系统对GFAP的特定化学变化进行建模。这使得Snider及其同事们能够探索GFAP错误折叠和积聚如何改变细胞机制从而导致疾病进展和死亡的细节。

Snider说：“我们现在正在进一步研究催化脑细胞内导致AxD的关键反应的酶，相信我们的研究结果可能为研究人员提供新药开发的机会，并最终为这种可怕疾病的患者提供新的疗法。”

AxD是一种罕见的神经系统疾病，是一种会破坏髓鞘的脑白质营养不良。髓鞘是一种脂肪鞘，能够隔离长的结缔神经细胞，促进贯穿神经系统必要的电脉冲交流。当AxD或其他类型脑白质营养不良患者的髓鞘变质时，神经系统的活动也会随着恶化。

大多数AxD病例发生在婴儿期，并涉及髓鞘破坏。AxD婴儿的大脑会增大，并出现癫痫、四肢僵硬以及发育迟缓等症状。然而，有时症状直到儿童后期甚至成年期才会出现，在没有脑白质营养不良的情况下，症状包括语言异常、吞咽困难、癫痫和协调性差。随着时间推移，含有GFAP的异常蛋白沉积物（如罗森塔尔纤维）在星形胶质细胞中积聚，这种细胞的作用是支持和滋养大脑和脊髓中的其他细胞。

从2011年起，Snider一直在研究GFAP积聚的机制，希望能够发现已经存在的、可以帮助AxD患者的药物或化合物，并且开创新的治疗思路。GFAP会形成中间丝——用于塑造星形胶质细胞“骨架”的结构。而GFPA的毒性积聚会导致星形胶质细胞不能形成合适的结构，从而造成细胞功能障碍，损伤AxD患者的神经以及非神经细胞。GFAP积聚在星形胶质细胞中的问题，同样存在于其他疾病，比如巨轴索神经病和星形胶质细胞瘤。

在发表于《eLife》的研究中，Snider和同事们将对AxD和非AxD患者脑组织的基于质谱的蛋白组学分析与诱导多能干细胞和CRISPR/Cas9基因编辑技术相结合，将相关疾病表型与基础细胞生物学机制联系起来。这项工作阐明了GFAP错误折叠的关键机制，并揭示了疾病严重程度的新标志物。他们第一次在分子层面上将夭折的AxD儿童与生存几十年的患者进行了区分。

利用Snider实验室研究生Rachel Battaglia与北卡罗来纳大学药理学助理教授Adriana Beltran博士合作建立的细胞系模型，研究团队观察到某些特定类型GFAP聚合物被隔离在细胞核畸形的核膜之外。Snider解释道：“这种情况之前曾在AxD患者的星形胶质细胞中观察到，但我们的研究是首次在实验室模型细胞系中验证了这一现象，帮助我们探索GFAP的积累是如何影响其他细胞器而导致疾病的。” 这些发现也和其他与拥有类似GFAP功能的中间丝蛋白缺陷有关的衰弱和严重疾病相关的发表文献相关联。

下一步是应用这些新知识来研究这些GFAP聚合物的分子标志物能否推动新疗法的发展，从而帮助AxD患者们。

外文：http://news.unchealthcare.org/news/2019/november/scientists-identify-underlying-molecular-mechanisms-of-alexander-disease