长期以来，学界一直认为特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）等疾病中的肺纤维化病变是由肺泡上皮的反复损伤和修复失调造成的。然而，阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的新研究推翻了这一认知并提出治疗IPF的可能靶点。

在这项发表于《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）的研究中，A.Brent Carte博士及其同事们发现，甲羟戊酸代谢途径通量增加，且没有任何实验性损伤的单核细胞源性巨噬细胞召集，会诱导小鼠模型中的肺纤维化。

当先前已经存在肺损伤时，甲羟戊酸代谢途径通量增加会加剧所导致的纤维化。这一机制使巨噬细胞极化为促纤维化状态，进而导致致病性的巨噬细胞/成纤维细胞信号通路形成。

此外，研究还显示，与健康个体相比，IPF患者的支气管肺泡（bronchoalveolar, BAL）细胞中也存在导致小鼠在无损伤情况下出现肺纤维化的机制的三个特征：1）小GTPase蛋白Rac1的激活及其在BAL细胞线粒体膜间隙的定位；2）IPF患者BAL细胞线粒体活性氧产生增加；3）BAL细胞中甲羟戊酸途径的非甾醇臂通量增加导致Rac1激活增强。

“由此我们认识到，在无上皮损伤时，单核细胞源性巨噬细胞/成纤维细胞的相互作用在肺纤维化发展和进展中发挥关键作用。” UBA医学部肺、变态反应及重症监护科教授Carter说，“虽然肺泡上皮细胞功能障碍可能会诱发IPF，但我们的研究结果表明上皮细胞反复损伤并非肺纤维化进展的必要条件。”

Carter说：“我们认为单核细胞源性巨噬细胞/成纤维细胞的相互作用可以在无上皮细胞损伤的情况下诱导纤维化，并且是介导疾病进展的主要驱动因素。这些发现表明，靶向甲羟戊酸途径可能会削弱巨噬细胞在异常纤维化修复中的作用。”

巨噬细胞是在肺部参与初始防御反应的一种大型白细胞。2016年，Carter和同事们表明肺巨噬细胞是强效细胞因子——损伤诱导TGF-β1的主要来源。

肺纤维化是一种导致肺发生不可逆性瘢痕化的进行性疾病。IPF是肺纤维化的一种形式，其确诊后中位生存期为三到五年。

| 研究细节

Carter团队发现无创伤时肺部出现损伤的机制如下：

在巨噬细胞中，甲羟戊酸途径中非甾醇臂的通量增加使香叶基香叶基焦磷酸（geranylgeranyl diphosphate, GGDP）产生增加。而非甾醇臂的通量增高是由于巨噬细胞β氧化的代谢重编码使乙酰辅酶A水平升高。

GGDP是一种将亲脂性膜锚定物香叶基香叶基添加到Rac1（一种Rho GTP酶）上的酶。随后，香叶基香叶基化的Rac1从胞质转运到线粒体的膜间隙，并在此处诱导活性氧的生成。

活性氧通过关键的转录因子将巨噬细胞表型转换至促纤维化状态。促纤维化巨噬细胞随后分泌TGF-β1，将成纤维细胞转化为病理性肌成纤维细胞。

原文标题：Research points to possible target to treat idiopathic pulmonary fibrosis, or IPF