X连锁慢性肉芽肿病（X-linked chronic granulomatous disease, X-CGD）是一种罕见的遗传性血液疾病。它可导致反复感染、延长住院治疗时间和缩短寿命。在此之前，X-CGD患者不得不依赖骨髓捐献来获得病情缓解的机会。

在一项新的研究中，来自英国、美国、法国和德国的研究人员报道使用干细胞基因疗法治疗9名X-CGD患者：其中的6名患者目前病情缓解，并且停止了其他治疗。相关研究结果于2020年1月27日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease”。

图片来自Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-019-0735-5。

论文共同通讯作者、美国加州大学旧金山分校伊莱和伊迪特-布罗德再生医学与干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Regeneration Medicine and Stem Cell Research）的Donald Kohn博士说，“通过这种基因疗法，你能够使用患者自己的干细胞替代供者细胞用于移植。这意味着这些细胞与患者完全匹配，它应当是一种更加安全的移植方法，没有产生免疫排斥的风险。”

在慢性肉芽肿病（CGD）患者中，帮助白细胞使用一系列化学物攻击并消灭细菌和真菌的5个基因中有一个发生基因突变。如果没有这一系列防御性的化学物，那么患有这种疾病的患者要比大多数人更容易遭受感染。这些感染可能严重到威胁生命，包括皮肤或骨骼中的感染以及肺部、肝脏或大脑等器官中的脓肿。CGD的最常见形式是X-CGD，它仅影响男性，并且是由X染色体上的基因发生突变引起的。

除了在感染发生时进行治疗和轮流使用预防性抗生素外，CGD患者的唯一治疗选择是接受来自健康的匹配供者的骨髓移植。骨髓含有的造血干细胞可产生白细胞。来自健康供者的骨髓可产生功能性的白细胞，从而有效抵御感染。但是，要鉴定健康的匹配骨髓供者很困难，并且骨髓移植后的恢复可能会出现并发症，比如移植物抗宿主病（graft versus host disease）以及感染和移植排斥的风险。

Kohn说，“通过骨髓移植，患者当然会好起来，但是这需要找到匹配的供者，即使匹配，也存在风险。”患者必须服用6到12个月的抗免疫排斥药，以免身体攻击外来骨髓。

在这项新的研究中，这些研究人员从X-CGD患者体内提取出造血干细胞，并在实验室中对它们进行基因修饰，以校正它们携带的基因突变。随后将患者自己的经过基因修饰的造血干细胞（如今变得正常，能够产生制造一系列具有免疫增强作用的化学物的白细胞）移植回同一患者体内。尽管这种方法对X-CGD是新的，但是Kohn之前开创性地使用一种类似的干细胞基因疗法来有效地治愈50多名婴儿所患的一种严重的联合免疫缺陷病（也称为泡沫婴儿疾病）。

X-CGD基因疗法中使用的慢病毒递送系统是由英国大奥蒙德街医院（GOSH）的Adrian Thrasher教授团队开发和微调的。这9名患者的年龄在2至27岁之间：4人在大奥蒙德街医院接受了治疗，5人在美国接受了治疗。

这项新研究中的2名患者在接受治疗后的三个月内死亡，原因是他们在基因治疗之前就已遭受严重感染。在接受干细胞基因治疗后，对7名幸存的患者进行了12至36个月的随访。所有人都没有新的CGD相关感染，并且其中的6人已经能够停止使用他们通常使用的预防性抗生素。

Kohn说，“没有一名患者会出现通常可以从供者细胞中观察到的并发症，治疗结果与从供者骨髓移植中得到的结果一样好，甚至更好。”

自撰写这篇论文以来，又有4名患者得到了治疗；目前所有患者均无新的CGD相关感染，也未发生并发症。

Kohn是生物技术公司Orchard Therapeutics的共同创始人。这家公司从法国Genethon研发中心获得这种X-CGD研究性基因疗法的权利。它将与美国和欧洲的监管机构合作开展更大的临床实验以进一步研究这种创新疗法。Kohn说，这样做的目标是获得监管机构的批准，让这种治疗可以商业化使用。

Kohn和他的同事们计划为其他形式的CGD开发类似的治疗方法。Kohn说，“除了CGD，还有其他疾病是由血细胞中的蛋白缺失引起的，它们也可能通过类似的方法进行治疗。”

参考资料：

1.Donald B. Kohn et al. Lentiviral gene therapy for X-linked chronic granulomatous disease. Nature Medicine, 2020, doi:10.1038/s41591-019-0735-5.

2.Six patients with rare blood disease are doing well after gene therapy clinical trial
https://medicalxpress.com/news/2020-01-patients-rare-blood-disease-gene.html