20多年前，法国科学家Catherine Boileau开启了一个课题：寻找“家族性高胆固醇血症”（Familial Hypercholesterolemia，FH）的致病基因。

顾名思义，FH患者的胆固醇水平比正常人高得多，尤其是“坏胆固醇”——低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）会显著升高。胆固醇高，就可以堆积在全身各处导致症状，比如特征性的手部黄色瘤。

FH患者的另外一大特征，是心血管疾病的发病很早，如果是纯合子型突变的患者，不到三十岁就可能死于冠心病和中风，这可太吓人了。幸好这种情况的发生率很低，属于典型的罕见病[1]。

但杂合子型的FH，在人群中的患病率可就高得多了，大概每200人当中就有一个[1]，他们心血管疾病的风险也会明显升高。从基因层面解谜FH，科学家们绝对不缺来源，更不缺动力，谁不想让要命的心血管疾病离自己远一点呢？

不过在解谜FH的路上，科学家们却收获了意外之喜——降脂新药PCSK9抑制剂。最近，PCSK9抑制剂阿利西尤单抗（Alirocumab）就在中国正式获批，而且适应症还一下子批了两个。

除了用于原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合性血脂异常患者降低LDL-C，这个阿利西尤单抗，还能用于动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管事件预防，也就是说，它成为了治疗冠心病患者的重量级新药。

注意啊，这个用法属于二级预防

（图片来源：Pixabay）

从罕见病的致病靶点，到重磅炸弹级降脂新药，PCSK9是怎么实现华丽转身的？

三个国家，三支团队，三年解谜

PCSK9的解谜之旅，还是要说回FH这种疾病。当时科学界已经发现了两个与FH有关的基因，一个编码大名鼎鼎的载脂蛋白E（APOE），另一个则编码肝细胞表面，与LDL-C的清除关系密切的低密度脂蛋白受体（LDLR）。

但有一些被记录在案的患者家庭，却不存在APOE和LDLR基因的异常。身为遗传学家，Boileau要找的目标，就是这两个基因之外的嫌疑犯。

1999年，Boileau的团队对法国13个FH患者家庭做了基因测序，认为在人体1号染色体短臂上的一个区域，可能藏着导致FH的“第三个致病基因”[2]。

但Boileau和学生们足足分析了50多个基因，都没能找到答案，她本以为还要继续大海捞针，一个个基因分析下去，但在2003年的一天，她的电话响了。这一通电话，让科学史上多了一个“天赐的治疗靶点”。

打电话给Boileau的，是一个同样说法语的科学家。2003年初，加拿大蒙特利尔临床研究所Nabil Seidah的团队，发现了一种“谜一样的蛋白”。

基因层面的事，有时候是挺迷的

（图片来源：Pixabay）

说它谜，是因为这个蛋白存在于胚胎发育阶段的大脑神经元、肠道和肝肾等全身多处，但具体作用一时还弄不清[3]，于是Seidah把这个蛋白命名为NARC-1（neural apoptosis-regulated convertase 1）。

Seidah想到联系Boileau，是因为NARC-1的编码基因位点，就在1999年Boileau提到的那个1号染色体区域中，而Seidah恰好看过论文，会不会NARC-1就对上了呢？

两位科学家在电话里的对话，实在太有趣了。Seidah的开场白是：“我知道你不认识我，我也不认识你，但我们也许在研究非常相似的东西。”

“你怎么知道你发现的基因，和我要找的基因相同呢？”“我也不确定，但我知道这个基因在肝脏的表达水平很高。”“你疯了。”“那我们打个赌吧，赌一瓶香槟我说得对？”两个星期后，Boileau回了电话：“我欠你三瓶香槟。”

两支研究团队通力合作的成果，发表在了2003年6月的《自然·遗传学》上：大约12.5%的FH患者家庭，存在NARC-1基因的突变，它真的是Boileau要找的“第三个致病基因”[4]。

按照标准命名法，NARC-1换了个正式名字——前蛋白转化酶枯草溶菌素9，也就是PCSK9。动物实验进一步印证了Boileau和Seidah的发现，他们在法国FH患者身上找到的两种PCSK9突变，确实可以使LDLR的水平下降[5]。

但是解开谜题也是很有成就感的

（图片来源：Pixabay）

与此同时，两支美国科研团队分别独立证实，PCSK9对LDL-C水平的影响路径，还不只有影响LDLR这一条。准确的说，PCSK9简直就是个猪队友啊。

人体对LDL-C的代谢主要是由肝脏进行。肝细胞表面有可以识别LDL-C的受体LDLR，LDLR识别并结合LDL-C，然后肝细胞把它们一起内吞，降解掉LDL-C，而LDLR却能回到细胞表面，循环利用成百上千次，相当绿色环保。

但有了PCSK9，情况就不同了，它也能结合LDLR，结合后同样也是被肝细胞内吞，但被降解的却不是PCSK9，而是LDLR，清道夫反倒成了被清除的对象。另外，PCSK9还能干扰LDLR回到肝细胞表面的过程，影响LDLR的循环利用[6]。

LDLR被这样前后夹击，肝细胞代谢LDL-C的效率就会大打折扣，结果LDL-C就在体内越堆越多，而当时LDL-C“坏胆固醇”的身份已经是实锤了。

LDL-C越堆越多，心血管疾病的风险就越来越高，降脂的重要性毋庸置疑。从这个角度来说，不对PCSK9下狠手都不行。

文字描述不够清楚的话，这张图还可以补充说明

（图片来源：JACC）

不过，人体内的同一个基因可能有很多种突变方式，Boileau和Seidah找到的是让PCSK9水平升高的突变。假如PCSK9基因发生了功能缺失突变，导致PCSK9在体内水平降低甚至消失，结果会怎么样？

最终回答这个问题的，是美国心脏病学家Helen Hobbs，她在2000年启动了达拉斯心脏研究（Dallas Heart Study），带领团队收集了3500多名受试者的血脂、血压等检测结果，并且对受试者进行了基因测序。

在Hobbs看来，假如受试者的某项检测结果很不寻常，就肯定在基因层面存在相应的罕见变异，这些变异，就提示了可能参与心血管疾病的基因。通过这样的方法挑基因做分析，比直接一个一个基因去验证更简单。

达拉斯心脏研究的初步资料收集完成不久，Boileau和Seidah就发布了他们的科研成果。这让Hobbs很快想到，她收集到的受试者资料中，有些人的LDL-C特别高，有些就特别低，会不会就和特定的PCSK9突变有关？

重做一遍PCSK9基因的测序，Hobbs很快得到了答案：在达拉斯心脏研究入组的近一半黑人当中，大约有2%的人携带了PCSK9功能缺失性突变，这些人的LDL-C水平比不携带突变的人低40%。

40%的下降是什么概念呢？他汀类药物单独使用时需要大剂量甚至是强化剂量，才能让LDL-C下降到这个程度，而且很多患者由于种种原因，还达不到疗效[7]！

上下两张图是携带/不携带PCSK9基因突变人群，LDL-C水平的对比，中位数差距就说明了整体差异

（图片来源：Nature Genetics）

不过，达拉斯心脏研究当时的随访时间还不够，并不能体现PCSK9突变对心血管疾病风险的影响。于是Hobbs又和其他科学家合作，对随访近20年的社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）受试者开展了基因测序和综合分析。

2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的测序和分析结果，震惊了整个心血管圈子：ARIC研究的3000多名黑人受试者中，有2.6%携带了PCSK9功能缺失性突变，他们的LDL-C水平比不携带突变的人低28%，冠心病风险则低了88%！

而另外9000多名白人受试者，也有3.2%携带了PCSK9功能缺失性突变，这些人的LDL-C水平比不携带突变的人低了15%，冠心病风险低了47%。达拉斯心脏研究中，Hobbs并没能在白人受试者中测到PCSK9突变，这就填补了空白[8]。

从Boileau的初步探索，到Seidah的关键援手，再到Hobbs提供的实锤，三个国家，三支团队，用三年的时间，神速地完成了PCSK9、LDL-C水平和心血管疾病风险的一整个拼图。

这就是三国情缘啊

（图片来源：Pixabay）

但三位科学家中，名气最大的还是Hobbs，因为真正让PCSK9抑制剂的研发狂潮开启的，还是来自她在达拉斯一份意想不到的收获。

敲开降脂难关的“基因敲除人”

开发一种药物，并不是有了靶点就行，各方面的问题都得权衡。就拿PCSK9抑制剂的搭档——兢兢业业的劳模他汀类药物来说，它们的使用就有些老毛病。

奇点糕之前也提过，使用他汀类药物，在当时虽然能把心血管疾病患者的LDL-C水平降低大约三分之一，但是患者需要长期服药，这就肯定有依从性上的问题，毕竟坚持吃药不容易。服用他汀，也可能导致肌病、肝功能异常等副作用。

于是现实当中的情况，往往是真正吃他汀的，只有需要吃他汀的患者中的一半，而降脂达标的，又只有真正吃药患者的一半。这两次对折一打，最终的降脂达标率也就是25%而已[9]。

25%还是模拟的理想结果，真实情况可能更不容乐观

（图片来源：Pixabay）

抑制PCSK9，对科学家和医生来说更是全新的领域。让PCSK9减少甚至消失，会不会有意料之外的负面影响？虽说有达拉斯心脏研究和ARIC研究受试者的资料，但这两项研究毕竟是心血管方面的，看健康还是得看整体。

Hobbs解决问题的方法还是“真人证据”，她把达拉斯心脏研究的范围更进一步扩大，从受试者的亲属当中，寻找PCSK9基因功能缺失性突变，在突变程度上更彻底的个体。在当时的条件下，这比实验室里的基因编辑可快多了。

2004年9月的一天，一位护士敲响了Sharlayne Tracy（化名）的家门。Tracy的母亲参与了达拉斯心脏研究，也同意让家人参与，因此这位被当地人叫做“胆固醇女士”的护士，就上门来给这家里的其他人做检测。

看到Tracy的初步检测结果，Hobbs团队的一位医生惊到了：她的LDL-C只有14mg/dL？“你不应该这么健康啊！”但从事健美操教练工作的Tracy，一直都“健康得像匹马”，倒觉得医生们有些大惊小怪。

在Tracy的同意下，Hobbs的团队对她做遍了大大小小的各种测试，结果没找到任何健康层面的问题。基因测序的结果则证实，Tracy同时携带了两种不同的PCSK9突变，一种还是此前未发现的，导致她体内基本就测不到PCSK9的存在。

基因变异，有时候就是这么神奇

（图片来源：Pixabay）

用Hobbs的话说，Tracy简直就是个“基因敲除人”，而她的出现，相当于直接证实了抑制PCSK9降脂的安全性。“不少基因学家还没明白怎么回事，但制药巨头们直接就开动了”[10]。

研发降脂新药这么急迫，从哪个角度看都是必然的。肥胖趋势、老龄化、生活方式的不健康，会让心血管疾病的威胁越来越严峻，患者越来越多。而且就算是在中国，冠心病和中风，二十多年前也已经稳坐疾病致死人数的前两名。

具体看数据的话，2017年《柳叶刀》这个杀手排行榜上第三到第十的死因，加起来才和冠心病+中风相当[11]。这两个大反派，往往还是突然出手，大概率一击致命。患者多还致命，不重点对抗它们，对抗谁呢？

富贵病？中国人苦心血管疾病久矣

（图片来源：《柳叶刀》）

抑制PCSK9的降脂药，主要是用到心血管疾病的二级预防。冠心病和中风，对患者来说往往是阴魂不散，一击不中不意味着彻底安全。管控好危险因素，才能让它们离得远一点。

降脂，就是管控危险因素的重要一环，但他汀类药物的困局，也不是靠依折麦布之类的新药能完全突破的。而以今天的眼光来看，降脂就是要大力出奇迹，把LDL-C降得越低，心血管疾病再次来袭的风险就越小[12，13]。

安全性的保证，加上临床的迫切需求，抑制PCSK9药物研发的大潮，在Hobbs团队公布ARIC研究分析的第二年，就已经报告了不少成果[8]。对征服这个靶点，许多人不约而同地选择了单克隆抗体。

阿利西尤单抗就是从这波大潮中诞生的，它在2015年7月正式被FDA批准，成为了第一个登陆美国的PCSK9抑制剂。从PCSK9作为“疑似FH致病基因”被发现，到阿利西尤单抗的获批，不多不少，又是十七年啊。

而这次在中国，经历曲折的PCSK9抑制剂，到底是以怎样的表现，投身心血管的战场呢？

艰难的旅程，才有远大的前程

阿利西尤单抗的获批依据，主要来自2018年公布结果的ODYSSEY OUTCOMES试验。这项试验的名字就很有深意了：ODYSSEY，奥德赛，荷马史诗里伟大而艰难的旅程，概括PCSK9抑制剂的过去、现在和未来，真的是恰如其分。

临床试验起名很多都是有深意的，这个话题解读开来很有意思

（图片来源：Pixabay）

其实在此前的ODYSSEY试验中，阿利西尤单抗治疗心血管疾病高危患者，就已经安全地把LDL-C水平降低了60%，这也是FDA批准它上市的主要依据[14]。

但LDL-C降了，不代表着患者的死亡率也一定会降，在心血管事件方面一定会有获益[15]，所以才有了目标更明确，规模更大的ODYSSEY OUTCOMES试验。

目标明确，是指ODYSSEY OUTCOMES试验选择的，是限定在入组前1-12个月发生过急性冠脉综合征（ACS），且已经接受过强化或最大耐受剂量他汀类药物治疗，但LDL-C水平仍然不低于70mg/dL，没有达到降脂目标值的患者。

规模更大，当然说的是试验人数，ODYSSEY OUTCOMES试验入组了近1.9万名患者，值得注意的是，试验中还有600多名中国患者，而他们的入组是在其他国家之后补充进行的。

在具体用药上，阿利西尤单抗的使用则是跟着LDL-C转的。试验整体的降脂目标，是把患者LDL-C降到25-50mg/dL的区间评价预后，阿利西尤单抗的治疗剂量，就会以每两周检测一次的LDL-C水平做动态调整，可能加量也可能停用。

试验的主要终点则是复合性的，包括了冠状动脉性心脏病致死、非致死性的心梗发作、缺血性脑卒中、需要住院治疗的不稳定性心绞痛这一系列主要心血管不良事件（MACE），此外还在次要终点上统计了全因死亡风险相关的数据。

要获益就要全面，阿利西尤单抗就拿出了这样的表现。试验数据显示，阿利西尤单抗的使用，在最大耐受剂量他汀治疗的基础上，还让ACS患者发生MACE的风险相对下降了15%。

而在次要终点方面，阿利西尤单抗的使用，还与治疗组患者的全因死亡风险相对下降15%相关。在降脂方面，87%的治疗组患者LDL-C的水平，达到了降脂目标值[16]！

注意绝对风险和相对风险的差异啊，强调好多次了

（图片来源：NEJM）

细化到每一个考量终点上，基本都能看到阿利西尤单抗的获益。治疗的安全性也相当好，不良事件发生率低，这也是抑制PCSK9的单抗类药物，目前提供的最长时间安全性证据。

治疗效果棒，安全性良好，ODYSSEY OUTCOMES试验的主要结果在2018年的美国心脏病学会（ACC）年会上公布时，就得到了高度评价，说闪耀全场毫不夸张。

最近公布的ODYSSEY EAST研究数据，也进一步体现了中国患者在接受阿利西尤单抗时，与ODYSSEY OUTCOMES试验整体相似的获益趋势，阿利西尤单抗显然也不会水土不服[16]。

踩着加速审批的“风火轮”走进中国，当然还不是阿利西尤单抗和PCSK9抑制剂的终点。精细化选择患者，搭配各种新药搭档，奥德赛的史诗旅程，这才刚刚开始呢，PCSK9的故事，肯定还能写很久很久。

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参考资料：

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2.Varret M, Rabes J P, Saint-Jore B, et al. A third major locus for autosomal dominant hypercholesterolemia maps to 1p34. 1-p32[J]. The American Journal of Human Genetics, 1999, 64(5): 1378-1387.

3.Seidah N G, Benjannet S, Wickham L, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2003, 100(3): 928-933.

4.Abifadel M, Varret M, Rabès J P, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nature Genetics, 2003, 34(2): 154.

5.Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, et al. NARC-1/PCSK9 and its natural mutants zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol[J]. Journal of Biological Chemistry, 2004, 279(47): 48865-48875.

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8.Cohen J C, Boerwinkle E, Mosley Jr T H, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease[J]. New England Journal of Medicine, 2006, 354(12): 1264-1272.

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10.Hall S S. Genetics: a gene of rare effect[J]. Nature News, 2013, 496(7444): 152.

11.Zhou M, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. The Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158.

12.Navarese E P, Robinson J G, Kowalewski M, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering: a systematic review and meta-analysis[J]. JAMA, 2018, 319(15): 1566-1579.

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