默克公司前不久公布评估缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂MK-6482的2期试验结果，这是默克公司肿瘤治疗管线产品中一种新的研究候选药物，用于治疗von Hippel-Lindau（von Hippel-Lindau，VHL）病相关透明细胞肾细胞癌（clear cell renal cellcarcinoma，ccRCC）。在试验中，MK-6482表现出持久缓解，确认的客观缓解率（ORR）为27.9%（n=17/61）（95%CI:17.1-40.8），中位缓解持续时间（DOR）尚未达到（范围：9.1-39.0周）。
“诺贝尔奖获得者的研究发现了HIF-2α及其在癌症中的作用。MK-6482是基于这一科学而开发的，通过这些数据，我们看到在这些需要新选择的患者中靶向HIF-2α的潜力。”默克研究实验室临床研究副总裁Scot Ebbinghaus博士说，“这些发现确定了默克公司建立肿瘤管线产品的长期战略，包括通过收购和加速开发包括MK-6482在内的新型候选治疗药物。”
“Von Hippel-Lindau病是一种罕见的影响多器官的遗传性疾病，它使患者面临多种癌症的风险，包括肾细胞癌。癌症仍然是Von Hippel-Lindau病患者死亡的主要原因之一，所以新的治疗方案必不可少，”德克萨斯大学安德森癌症中心癌症医学部泌尿生殖内科教授Eric Jonasch博士说。“这项研究的结果为MK-6482的潜在益处提供了证据，并支持进一步研究这种HIF-2α抑制剂是如何对这些患者发挥作用的，目前还没有获批的系统性治疗方案。”
研究的设计与附加数据
该研究是一项开放性单臂2期试验，以评估MK-6482治疗VHL相关ccRCC的疗效。该研究招募具有致病性生殖系VHL变异、可测量的局部或非转移性ccRCC、既往无系统性抗癌治疗、东部肿瘤合作组（ECOG）表现状态（PS）为0或1的成年患者。患者每天口服一次MK-6482120 mg，直至病情恶化、不可接受毒性或研究者或患者决定退出。主要终点是是根据RECIST v1.1独立放射学检查得出的VHL相关ccRCC肿瘤的ORR。次要终点包括DOR、反应时间、无进展生存期（PFS）以及安全性和耐受性。
截止到2019年12月6日，共有61名患者招募到研究中。中位疗程为36.1周（范围：0-73），95.1%的患者仍在接受治疗。结果显示确定的ORR为27.9%（n=17）（95%CI:17.1-40.8）；所有反应均为部分反应，43%的患者病情稳定。中位反应时间为23.7周（范围：11.6-61.0），中位DOR尚未达到（范围：9.1-39.0周）。另外，86.9%（n=53）的患者靶病变面积缩小。
96.7%患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中9.8%为3级，没有4级或5级TRAEs。最常见的全因不良事件（>20%）是贫血(86.9%)，疲劳(57.4%)，头痛(36.1%)，头晕(31.1%)和恶心(24.6%)，3级全因不良事件包括疲劳(4.9%)，贫血(3.3%)，呼吸困难(1.6%)体重增加(1.6%)。
关于MK-6482
MK-6482（前身为PT2977）是一种研究性、新型、强效、选择性口服HIF-2α抑制剂，目前正在多个临床研究中进行评估。除了在VHL相关的ccRCC中的2期试验外，MK-6482临床开发计划还包括晚期RCC（MK-6482-005）的3期试验、晚期ccRCC中联合cabozantinib（一种VEGFR靶向剂）治疗的2期试验以及晚期实体瘤（包括晚期肾癌）的1/2期剂量递增和剂量扩展试验。VHL是一种肿瘤抑制蛋白，这种蛋白失活可异常激活癌症患者体内的缺氧诱导因子（HIF-2α）蛋白。这种VHL抑癌抑制蛋白的失活在90%以上的ccRCC肿瘤中被观察到。
关于VonHippel-Lindau病相关透明细胞肾细胞癌
Von Hippel-Lindau是一种罕见的遗传病，每36000人中就有一人患病（全世界有200000例，美国有10000例）。VHL患者有患良性血管肿瘤以及包括RCC在内的几种癌症的风险。高达60%的VHL病患者会发展为肾细胞癌，这是VHL病患者死亡的主要原因。
肾细胞癌是目前最常见的肾癌类型，10例肾癌中约有9例为肾细胞癌，10例肾细胞癌中约有7例为透明细胞癌。据估计，2018年全球约有40.3万例肾癌确诊，约17.5万人死于该病。据估计，仅美国，2020年就将有近7.4万例新的肾细胞癌确诊病例，近1.5万人死于该病。
外文：Merck’s Novel HIF-2α Inhibitor Showed an Objective Response Rate of Nearly 30% in Patients with von Hippel-Lindau (VHL) Disease-Associated Clear Cell Renal Cell Carcinoma
