近日，来自麻省理工学院、哈佛大学和伦敦帝国理工学院等机构的科学家们通过研究开发了世界上最大的DNA遗传突变公开数据库，其中有些突变会引发人类疾病。研究人员在7篇具有里程碑意义的文章中描述了这种数据库，即基因组聚合数据库（gnomAD，Genome Aggregation Database）， 其中包括了来自全球超过14万人的信息。

研究人员描述了利用gnomAD如何揭示此前诱发疾病未知的遗传突变，同时也为治疗诸如帕金森疾病等多种人类疾病提供了潜在的药物靶点；研究者James Ware博士表示，读取基因组如今已成为科学研究和医疗保健领域的常规工作，然而目前研究人员在理解我们机体的DNA中写了什么，以及如何利用这些信息来改善患者的健康状况方面，或许还存在巨大的挑战。

实践证明，gnomAD资源能为研究者提供非常有价值的线索，来帮助理解哪些基因对人类健康和疾病非常重要，以及基因的哪些突变会诱发问题的出现，如今该数据库已经在全球各地的基因检测实验室中得到了广泛的应用；研究人员也在相关的研究报告中强调了gnomAD数据库的巨大用处，而且随着数据库中信息量越来越大，这些用途就会变得越来越有用。利用gnomAD的资源是一项非常巨大的工作，目前有超过100个研究团队分享了超过14万人的数据，这种协作和共享机制就能帮助完成任何单一的团队都无法完成的工作。

机体的指令

基因控制着机体制造所有蛋白质的指令，编码这些基因的DNA序列的改变可能会导致遗传性疾病的发生，大规模的基因测序研究就能为研究人员提供机会来分析基因突变所产生的影响，这就能为研究人类机体生物学和疾病的发生提供新的思路和见解。通过观察gnomAD数据库中大量的个体，研究者就能发现哪些基因会频繁被破坏，哪些就很少会被改变；如果健康人群的基因很少被干扰，这就意味着改变这些基因或许会引发疾病，而研究人员在最新研究中共发现了443，769个预计会发生功能丧失的基因突变，这远远超过了此前的遗传数据库。

在其中的一项研究中，研究者Nicky Whiffin等人探索了基因组中充当“控制板”角色的区域产生DNA突变所带来的影响，以及如何管理这些基因所产生的蛋白质，这些突变会欺骗宿主细胞并在错误的位点读取基因，但这在此前并未得到充分的研究；得益于这种新型遗传文库的开发，研究人员才能够研究这些基因突变所产生的影响，并能精确定位那些诱发特定疾病的变异，其中一种状况就是这些类型DNA改变所诱发的神经纤维瘤，其是一种非常罕见的疾病，即会在神经组织上促进肿瘤的形成。

研究者Whiffin表示，目前我们只知道遗传突变会导致大约一半的病例出现罕见疾病，于是这就让很多患者和其家人不知道到底是什么诱发了让他们痛苦的病情；利用这种新型的遗传文库，研究人员就能告诉一些病人诱发其疾病的遗传原因，这或许也为开发个体化治疗手段提供了新的线索和思路。

帕金森疾病疗法的新希望

在第二项研究中，研究人员利用gnomAD数据库揭示了未来有望安全治疗人类帕金森疾病的潜在疗法，研究人员重点对名为LRRK2基因突变进行研究，该基因改变会增加个体患帕金森疾病的风险，或许是通过影响神经细胞的功能所致，初期动物研究结果表明，阻断缺陷LRRK2蛋白的功能或会引发肺部、肝脏和肾脏发生损伤。

研究者利用来自遗传突变数据库的信息进行分析后发现，LRRK2功能缺失突变并不会诱发机体严重的器官功能异常，这对于帕金森疾病患者以及正在通过临床试验开发对抗LRRK2的药物的制药公司而言或许就是一个好消息了。研究者Whiffin说道，大型遗传数据库正在越来越多地让我们了解特定药物可能对机体健康产生的影响，如果我们看到自然状态下减少机体蛋白质含量的基因突变不会引发严重疾病的话，我们就可以更有信心地认为，靶向作用这种蛋白进行疾病治疗或许就是安全的。后期研究人员还将继续深入研究，借助gnomAD数据库来寻找更多治疗罕见疾病的新线索和新思路。

参考资料：

【1】Genetic database provides rare disease clues and Parkinson's hope

【2】Whiffin， N.， Armean， I.M.， Kleinman， A. et al.The effect of LRRK2 loss-of-function variants in humans.Nat Med(2020). doi：10.1038/s41591-020-0893-5

【3】Whiffin， N.， Karczewski， K.J.， Zhang， X. et al.Characterising the loss-of-function impact of 5’ untranslated region variants in 15，708 individuals.Nat Commun11， 2523 (2020). doi：10.1038/s41467-019-10717-9