Enanta制药公司是一家致力于研发治疗病毒感染和肝病的小分子药物的临床研究型生物技术公司。该公司前不久公布了其EDP-305的INTREPID二期研究结果。EDP-305是一种法尼醇X受体(FXR)，用于原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)患者的治疗。

INTREPID研究是一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估EDP-305对PBC患者的安全性、耐受性、药动学和疗效，以及对熊去氧胆酸的不良反应。研究的主要终点是评估在第12周时，受试者碱性磷酸酶(ALP)水平较治疗前或ALP正常值至少降低20%。

在意向性治疗(ITT)分析中，EDP-305 1mg和2.5mg治疗组ALP水平分别为正常值的45% (n=14/31, p=0.106)和46%(n=13/28, p=0.063)，而安慰剂组为11%(n=1/9)。与安慰剂组相比，在第12周时，EDP-305 1mg组(p=0.017)和2.5mg组(p= 0.021)的ALP降低具有统计学意义。在析因分析中，在第12周完成治疗的患者中，ALP降低者的比例分别为50%(n=14/28, p=0.039)和62%(n=13/21, p=0.011)，而安慰剂组的比例为11%(n=1/9)。

在ITT分析中，关键的次要终点包括第12周肝酶丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和γ-谷氨酰转移酶(GGT)与基线相比的变化，在EDP-305 1 mg组和2.5 mg组中与安慰剂相比均有统计学显著差异。与安慰剂组相比，EDP-305 1 mg和2.5 mg组在第12周，这些次要终点与基线相比的绝对变化分别为:ALT (p=0.001，p=0.009)、AST (p=0.000，p=0.001)和GGT (p=0.000，p=0.000)。与安慰剂组相比，EDP-305组在第12周关键生物标记物与基线相比的百分比变化也有统计学意义的差异。

总的来说，EDP-305在治疗中引起的不良事件（TEAEs）为轻到中度，对患者来说是安全的。2.5mg治疗组中有5例患者出现严重瘙痒。最常见（≥10%或＞1受试者/手臂）的不良反应包括：瘙痒、胃肠道相关症状(腹痛、腹泻、胃食管反流)、头痛和失眠。这些TEAEs与在超过400名暴露于EDP-305 12周的受试者中所观察到的情况相一致：EDP-305 1mg和2.5mg治疗组中因瘙痒而停止治疗的发生率分别为约3%和18%。EDP-305对胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯等脂质水平无明显影响。

Enanta公司的总裁兼首席执行官Jay Luly博士表示：“虽然该临床研究没有实现在ITT分析中ALP降低20%的主要终点，但与安慰剂组相比，EDP-305 1mg和2.5mg治疗组在数值上有更高的应答率。”此外，如全面分析结果所示，完成治疗的受试者有显著的ALP反应。这组数据也能够帮助我们推进EDP-305，EDP-305 1mg能够实现更好的耐受性，瘙痒的出现并不降低2.5 mg剂量对ALP等关键指标的下调效果。这也是一个令人兴奋的发现，特别是对于我们计划在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者中进行的ARGON-2研究中，计划使用1.5mg和2.0mg的中间剂量，对于NASH患者而言，其中的一种可能会达到疗效和并且能够耐受。”

Luly博士继续说：“我们不打算在PBC患者中进行进一步EDP-305剂量选择研究，因为这种疾病已经有一个批准了的二线FXR受体激动剂，我们会将重点放在EDP-305对NASH的疗效的研究上。在NASH的治疗中，FXR激动剂如EDP-305有望成为药物组合的重要组成部分，以最大限度地造福患者。我们在NASH中的ARGON-2研究将探索具有优化疗效和耐受性潜力的新的中间剂量，从而最大限度地利用EDP-305治疗NASH。”

西北肝脏研究所主任，华盛顿州立大学埃尔森弗洛伊德医学院临床教授，这项研究的主要研究者Kris Kowdley博士表示：“这组数据已经证实EDP-305能够显著降低肝损伤标志物的水平。这些数据表明，剂量在1.0～2.5mg之间可以达到最佳疗效和耐受性水平，这可能是NASH研究的好兆头。我期待着在EDP-305上看到更多的研究数据。”

原发性胆汁性胆道炎

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性肝病，会缓慢破坏肝组织中中等大小的胆管。胆汁是由肝脏产生的消化液。它通过胆管进入小肠，帮助消化脂肪和脂肪维生素。

在PBC患者中，炎症损伤胆管，导致胆汁淤积在肝组织，其水平的增加逐渐损伤肝细胞，导致肝硬化或肝瘢痕形成。随着肝硬化的进展和瘢痕组织数量增加，肝功能损伤，导致潜在肝衰竭、肝移植或肝细胞癌。PBC主要影响女性，但现在更多的男性被诊断出PBC，中年人显著多发，多在45～65岁。然而，也有22岁和90多岁的女性被诊断出患有PBC。因而，PBC是最常见的自身免疫性疾病之一，在40岁以上的女性中，其患病率约为1/1000。

EDP-305

EDP-305是一种强效法尼醇X受体(FXR)激动剂，也是Enanta公司主要用于治疗NASH的主要候选产品。FXR是一种核受体，是肝脏和小肠胆汁酸水平的主要调节者。它通过调节参与脂质代谢、胰岛素抵抗、炎症和纤维化等过程的关键酶和转运体的基因转录而调节胆汁酸的水平。EDP-305是一类FXR激动剂，具有较强的结合受体的作用。非胆汁酸类包含甾类和非甾类，不包含通常存在于其他FXR激动剂和天然胆汁酸中的羧基，后者可导致牛磺酸和甘氨酸偶联物的形成。

外文：ENANTA ANNOUNCES RESULTS OF INTREPID STUDY OF EDP-305 FOR THE TREATMENT OF PRIMARY BILIARY CHOLANGITIS